Элонва (корифоллитропин альфа)

Элонва® (корифоллитропин альфа)
Руководство по препарату



БРОШЮРА ЭЛОНВА
Содержание

Введение
История применения гонадотропинов
ЭЛОНВА®—Общий обзор
Программа клинических исследований препарата ЭЛОНВА®
  - Доклинические данные:
  - Фармакокинетика и фармакодинамика
  - Клинические данные
  - Профиль безопасности и нежелательные явления
  - Синдром гиперстимуляция яичников
  - Беременность, роды и исходы у новорожденных
Резюме и выводы
Литература


Введение

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) основаны на применении контролируемой овариальной стимуляции (КОС), направленной на стимуляцию роста и созревания достаточного числа ооцитов с целью повышения вероятности зачатия.(12) Исторически стандартные схемы КОС требовали повторных, ежедневных самостоятельных инъекций фолликулостимулирующего гормона (ФСГ),(3) с одновременным длительным применением агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) как до, так и в процессе стимуляции для подавления раннего повышения уровня эндогенного лютеинизирующего гормона (ЛГ).(1) Появление антагонистов ГнРГ позволило разработать протоколы КОС, обладающие некоторыми преимуществами по сравнению с агонистами, включая более короткие и менее сложные схемы стимуляции.(4,5) Однако, хотя усовершенствование методов введения ФСГ несколько снизили нагрузку на пациентов в процессе лечения, сохранялась необходимость в ежедневных инъекциях.(3) Протокол с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) (разработан в начале 2000-х) позволил снизить нагрузку на пациентку в процессе применения контролируемой овариальной стимуляции, уменьшив количество обязательный инъекций по сравнению с длинным протоколом с агонистами ГнРГ. Тем не менее, данный протокол все-таки подразумевает необходимость ежедневного введения гонадотропинов для поддержания роста и развития фолликулов.

С момента рождения первого ребенка после ЭКО в области лечения бесплодия были внедрены важные научные достижения. Например, интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в ооцит (ИКСИ), предимплантационная генетическая диагностика, криоконсервация эмбрионов и ооцитов и селекция и перенос единственного эмбриона (SET). Несмотря на эти достижения, одна сфера продолжала, по большому счету, игнорироваться: стресс для пациентов вследствие факта наличия бесплодия и необходимости его лечения.
Стрессовое состояние у женщин было связано не только с бесплодием как таковым, но и, в частности, с лечением методом ЭКО; и проявлялся такой стресс в виде изменения настроения, например, появлением тревожности или депрессии.(6-8) В нескольких исследованиях было показано, что стресс может отрицательно повлиять на исходы лечения бесплодия при ЭКО/ИКСИ, снижая вероятность наступления беременности.(9-11)

Нагрузка на пациента в процессе лечения является основной причиной отказа пациентов продолжать лечение с применением ВРТ(12). В недавнем опросе семейных пар, прервавших лечение методом ЭКО до наступления беременности, было показано, что самой частой причиной отказа от лечения (28%) была избыточная физическая или психологическая нагрузка, связанные с данной терапией.(13) Отказ пациентов от продолжения лечения имеет весьма значительное отрицательное влияние на кумулятивные показатели наступления беременности. В исследовании, рассматривавшем показатель наступления беременности по данным 4102 циклов ЭКО у 2130 женщин, реальные кумулятивные показатели беременности сравнивали с ожидаемыми (т.е. ожидаемые показатели, если бы все небеременные пациентки продолжили бы лечение). Показатель отказа от лечения вырос с 39,9% после первого цикла до 62,2% после четвёртого, тогда как реальные кумулятивный показатель наступления беременности вырос с 19% до 31,4% после 4 циклов. Если все небеременные пациентки продолжили бы лечение, получив в итоге до 4 циклов, ожидаемый кумулятивный показатель наступления беременности мог бы вырасти до 53,3% и даже достигнуть 60,0% после 6 циклов.(14)

Значимым источником нагрузки на пациентку остаются инъекции, требуемые в программах ВРТ. Например, в международном исследовании с интервьюированием проводилось изучение впечатлений, поведения, отношения и эмоций в связи с лечением бесплодия у 185 женщин, получающих КОС в программах ЭКО – более половины (55%) пациенток упоминали, что их привычный образ жизни изменился в связи с необходимостью ежедневных инъекций в протоколе КОС. В общем, 31% пациенток в этом исследовании говорили о том, что необходимость ежедневных инъекций ограничивает их в повседневной жизни, а 57% высказывали опасения в связи с процессом инъекционного введения препаратов.(15)

Поскольку именно инъекции в программах ВРТ представляют собой значимый источник стресса и нагрузки для пациенток, разработка новых протоколов КОС с меньшим числом инъекций может помочь в снижении роли этого фактора для пациентов, получающих КОС.(3) ЭЛОНВА®, новый рекомбинантный гормональный препарат для лечения бесплодия с периодом полужизни примерно в 2 раза большим, чем у рекомбинантного ФСГ (рФСГ), является первым и единственным препаратом для длительной стимуляции яичников.(16). Показание к применению препарата ЭЛОНВА® - КОС в сочетании с антагонистами ГнРГ с целью индукции суперовуляции у женщин в рамках программы ВРТ. (16) Однократное введение ЭЛОНВЫ позволяет запустить и поддерживать рост и развитие нескольких фолликулов в течение 1 недели у женщин, получающих КОС в программе ЭКО или ИКСИ, позволяя заменить первые 7 дней инъекционного введения стандартных гонадотропинов.(4,5,16) Одна инъекция ЭЛОНВЫ заменяет первые 7 дней инъекций рекомбинантного  фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) в процессе контролируемой овариальной стимуляции.(4,5,16).

В данной работе обсуждаются фармакологические свойства корифоллитропина альфа, история разработки препарата ЭЛОНВА® и данные клинических исследований, показывающие эффективность ЭЛОНВЫ у женщин, получающих КОС в программах ЭКО и ИКСИ, а также данные, демонстрирующие профиль безопасности, отсутствие иммуногенности и переносимость ЭЛОНВЫ.


История применения гонадотропинов

Успешная экстракция гонадотропинов человека (например, человеческий гипофизарный
гонадотропин (чГГ) и человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ)) позволило начать их применение в препаратах для КОС.(2,17) В течение более чем 20 лет, хотя и применялись все более тонкие методы очистки для получения экстракта большей чистоты, вариабельность между партиями препарата была причиной их неодинаковой биоактивности.(2,18) Дальнейшие усовершенствования методов очистки позволили получить чМГ со сниженным количеством неактивных белков, и впоследствии - очищенного мочевого ФСГ (мФСГ), вызывавшего меньшее число реакций непереносимости и менее болезненного при инъекционном введении.(2) Тем не менее, существовало несколько проблем, связанных с применением гонадотропинов  человеческого происхождения. Во-первых, нарастающая потребность во всем мире в чГГ и чМГ с учетом всех ограничений их источника все более настойчиво требовала запуска широкомасштабного промышленного производства.(2,17) Во-вторых, были выявлены случаи развития болезни Крейтцфельда- Якоба, которые связали с предыдущим получением некоторых гипофизарных гормонов, включая человеческий гипофизарный гормон роста и чГГ.(19,20) В итоге, чГГ был запрещен, и мочевой чМГ стал основным источником экзогенного гонадотропина для клинического применения.(17) К концу 1980-х годов развитие и совершенствование методов и технологий с использованием  рекомбинантных ДНК привело к появлению возможностей для получения фармакологически активного ФСГ в неограниченных количествах.(17) Об эффективности и безопасности рФСГ с целью индуцирования овуляции (или суперовуляция при ЭКО), как и о беременностях в результате его применения, сообщалось впервые в 1992 г.(21,22) Последующие крупномасштабные, многоцентровые исследования также подтвердили эффективность и безопасность рФСГ.(23)

ЭЛОНВА®, фолликулярный стимулятор продленного действия, представляет собой последнее достижение в научных разработках в области гонадотропинов. Благодаря более длительному периоду полужизни ЭЛОНВЫ по сравнению с обычными гонадотропинами, однократное инъекционное введение препарата позволяет запустить и поддерживать процесс роста и
созревания нескольких фолликулов в течение 1 недели у женщин, получающих КОС в рамках программ ЭКО или ИКСИ, заменяя первые 7 дней инъекций стандартных гонадотропинов. Показание к применению препарата ЭЛОНВА® - КОС в сочетании с антагонистами ГнРГ с целью индукции суперовуляции у женщин в рамках программы ВРТ.(16)


Общий обзор—препарата ЭЛОНВА®

ЭЛОНВА® - это новый рекомбинантный гормональный препарат для лечения бесплодия, который является первым представителем нового класса гонадотропинов. ЭЛОНВА® разработана таким образом, чтобы обеспечивать стабильную длительную стимуляцию созревания фолликулов, обладая фармакодинамическим профилем, сходным с рекомбинантным рФСГ, но при этом со значительно более продолжительным временем ФСГ активности.(16) Все гонадотропиновые гормоны, включая тиреотропный гормон, ФСГ, ЛГ и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), состоят из двух соединенных между собой белковых цепочек, т.н. α- и β-субъединиц. Все они имеют идентичную α- субъединицу длиной в 92 аминокислотных остатка, но при этом каждый имеет уникальную β- субъединицу, которая и отвечает за специфическое биологическое действие гормона.(24,25)

Молекула корифоллитропина альфа состоит из α- субъединицы и гибридной β-субъединицы, созданной посредством объединения β-субъединицы ФСГ с карбокси-терминальным пептидом β-субъединицы ХГЧ. Карбокси-терминальный пептид - это последние 29 аминокислот β-субъединицы молекулы ХГЧ; у других гонадотропинов его не выявили.(25) Рекомбинантный белок, полученный в результате такого слияния, корифоллитропин альфа, обладает более длительным временем всасывания, продленным временем полужизни в кровотоке (69 часов) и усиленной биоактивностью по сравнению с эндогенным ФСГ.(16,25,26) Благодаря удлинению времени всасывания и более продленному времени полужизни корифоллитропина альфа, ФСГ можно вводить реже и, соответственно, у пациентов в программе КОС получается больше дней без инъекций.(3)
Корифоллитропин альфа - это рекомбинантный гликопротеин, созданный посредством объединения β-субъединицы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) с фрагментом β- субъединицы хорионического гонадотропина человека, называемым карбокси- терминальный пептид.

Благодаря способности инициировать и поддерживать рост и развитие нескольких фолликулов в течение целой недели, однократное введение рекомендованной дозы ЭЛОНВЫ позволяет заменить 7 первых инъекций ежедневно вводимых препаратов ФСГ при лечении КОС в протоколе с антагонистами ГнРГ.(16) Как и для прочих высокоочищенных рекомбинантных гонадотропинов, дозы ЭЛОНВЫ выражаются в микрограммах (мкг), поскольку дозу невозможно конвертировать в международные единицы (МЕ).(27) ЭЛОНВА® выпускается в предварительно заполненных шприцах в дозах 100 мкг/0,5 мл и 150 мкг/0,5 мл. Препарат вводят однократно подкожно (п/к), предпочтительно в области передней брюшной стенки. В упаковке с предварительно заполненным шприцем находится стерильная инъекционная игла с ретракционным механизмом. Это является частью автоматической системы безопасности, предотвращающей укол иглой после применения шприца.(16).

Соответствующая доза ЭЛОНВЫ зависит от веса тела пациентки; рекомендуемая доза для пациенток весом ≤60 кг - 100 мкг, и 150 мкг для пациенток весом >60 кг.(16) Данные дозировки позволяют добиться сходного воздействия корифоллитропина альфа в обеих группах и сходного овариального ответа, (27) а также показателей прогрессирующей беременности, сравнимых с полученными для рФСГ.(28,29) ЭЛОНВА® назначается со 2 или 3 дня менструального цикла. Введение антагонистов ГнРГ необходимо начать на 5 или 6 день стимуляции, в зависимости от овариального ответа; т.е. от количества и размера созревающих фолликулов и/или уровня циркулирующего эстрадиола. Антагонист ГнРГ применяется для предотвращения раннего подъема уровня ЛГ.(26) Через 7 дней после инъекции ЭЛОНВЫ (т.е. на 8 день стимуляции) лечение можно продолжить, используя ежедневные инъекции рФСГ, пока не будет выявлено соответствие критериям для введения триггера окончательного созревания ооцитов (три фолликула ≥ 17 мм). Суточная доза рФСГ может зависеть от овариального ответа. У лиц с нормальным ответом рекомендуется суточная доза рФСГ в 150 МЕ. Дозу рФСГ в день инъекции ХГЧ можно пропустить, но это зависит от овариального ответа. Адекватный уровень развития фолликулов достигается, в среднем, к девятому дню терапии (в диапазоне от 6 до 18 дня). Рекомендуемые дозировки ЭЛОНВЫ установлены только для терапевтических схем с антагонистами ГнРГ. Применение ЭЛОНВЫ в сочетании с агонистами ГнРГ не рекомендуется.(16)


Программа клинических исследований препарата ЭЛОНВА®

Программа клинических исследований препарата ЭЛОНВА® является крупнейшей из подобных программ по лечению бесплодия, в которой участвовало более 2500 пациенток из 78 центров ЭКО в 23 странах мира. Клиническая эффективность и безопасность ЭЛОНВЫ в отношении инициирования и поддержания роста и развития нескольких фолликулов у женщин, участвующих в программах ВРТ, были продемонстрированы в 3 крупных клинических исследованиях: Engage, Ensure и Trust.(28-30) Исследования Engage и Ensure - это 2 основных рандомизированных контролируемых исследования, обсуждаемых в настоящей работе. Исследование Trust - это открытое исследование безопасности на одной группе пациентов, в котором был продемонстрирован профиль неиммуногенности и безопасности ЭЛОНВЫ у лиц, получающих повторные циклы КОС в протоколе с антагонистами ГнРГ. Результаты исследования Trust подтверждают данные по безопасности, полученные в исследованиях Engage и Ensure.(28-30)


Доклинические данные
Как уже говорилось, корифоллитропин альфа – это новый рекомбинантный гормональный препарат для лечения бесплодия, разработанный как фолликулярный стимулятор продленного действия, являющийся активным в течение длительного периода времени. Впервые продолжительный период биоактивности был показан на молодых крысах, примированных эстрогеном.(25) Биоактивность, которая определяется по весу яичников и продукции эстрогенов, была выше у животных, получавших рекомбинантный белок по сравнению с эндогенным ФСГ.(25) Биоактивность корифоллитропина альфа была подтверждена посредством определения продукции эстрогенов в культуре клеток гранулезы. Биоактивность была сходной с таковой для натурального эндогенного ФСГ.(25) Наличие гибридной β-субъединицы не ухудшало конформационных свойств β-субъединицы ФСГ, не оказывало отрицательного действия на способность корифоллитропина альфа связываться с рецептором ФСГ и не приводило к появлению ЛГ- или ХГЧ-подобных эффектов.(25)


Фармакокинетика и фармакодинамика
Как и ожидалось, объединение карбокси- терминального пептида ХГЧ с β-субъединицей ФСГ привело к тому, что время полужизни корифоллитропина альфа стало в 2-3 раза дольше, чем таковое у ФСГ.(31) Более длительный период полужизни корифоллитропина альфа не зависит от дозы в диапазоне протестированных дозировок,(32) что позволяет предположить, что длительность ФСГ активности также попадает в данный диапазон.

У корифоллитропина альфа период полувыведения составляет 69 часов (59-79 часов). После однократного подкожного введения ЭЛОНВЫ максимальная концентрация в сыворотке корифоллитропина альфа достигается через 44 часа (34-57 часов). Абсолютная биодоступность составляет 58% (48-70%). Объем распределения и клиренс в стационарной фазе составляют 9,2 л (6,5-13,1 л) и 0,13 л/ч (0,10-0,18 л/ч), соответственно. Фармакокинетические свойства корифоллитропина альфа не зависят от вводимой дозы в широком диапазоне (7,5-240 мкг).

Определяющим фактором в отношении воздействия корифоллитропина альфа является вес тела. Общее воздействие корифоллитропина альфа (выражаемое как область под кривой) одинаково после введения 100 мкг ЭЛОНВЫ у женщин с весом ≤60 кг и 150 мкг ЭЛОНВЫ у женщин весом >60 кг.(16,27)

Распределение, метаболизм и выведение корифоллитропина альфа очень похожи на таковые для других гонадотропинов, например, ФСГ, ХГЧ и ЛГ. После абсорбции в кровь распределение корифоллитропина альфа происходит, главным образом, в яичники и почки. Элиминация корифоллитропина альфа, в основном, осуществляется через почки, поэтому она может быть нарушена у пациентов с почечной недостаточностью. Таким образом, применение ЭЛОНВЫ у данной группы женщин не рекомендуется. Печеночный метаболизм играет незначительную роль в выведении корифоллитропина альфа. Хотя данные для пациентов с патологией печени отсутствуют, нарушение функции печени вряд ли отрицательно повлияет на фармакокинетический профиль корифоллитропина альфа.(16)

Фармакодинамические свойства корифоллитропина альфа изучались по уровню концентрации гормонов у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом (31) и по уровню фолликулярного ответа и концентрации гормонов у здоровых женщин с гипофизарной супрессией, (32) а также у пациенток с проявлениями олигоменореи и аменореи.(33) Инъекция корифоллитропина альфа обеспечивала значимое повышение уровня сывороточного ингибина В.(31-33) У здоровых женщин с гипофизарной супрессией однократное инъекционное введение корифоллитропина альфа стимулирует рост и развитие нескольких фолликулов, при этом количество и диаметр фолликулов нарастают с увеличением дозы корифоллитропина альфа.(32)


Клинические данные
Ранние исследования
В первом исследовании 55 пациенток с проявлениями олиго- или аменореи получали корифоллитропин альфа однократно в дозах 7,5; 15, 30 или 60 мкг.(33) Целью исследования было определить, достаточно ли однократное введение низкой дозы корифоллитропина альфа для индукции монофолликулярной овуляции у ановуляторных женщин и для устранения ановуляторного состояния. Таким образом, с целью поддержания роста фолликулов или индукции овуляции не использовалось дополнительное введение гонадотропинов. В отсутствие дополнительного ФСГ или ХГЧ корифоллитропин альфа запускал и поддерживал рост и развитие нескольких фолликулов до преовуляторного размера, однако частота спонтанной овуляции была невысокой в диапазоне протестированных дозировок и для данной популяции пациентов.(33) Был сделан вывод, что корифоллитропин альфа может быть полезен для индукции овуляции, если после него следуют ежесуточные инъекции ФСГ для поддержания развития ведущего/их фолликула/ов до овуляции, но при этом однократное введение препарата у всех пациентов с целью поддержания монофолликулярного роста может не являться оптимальным решением.(33)

В рамках фармакокинетического исследования, проведенного на здоровых женщинах с гипофизарной супрессией, 7 пациенток получали однократную инъекцию в 120 мкг корифоллитропина альфа, что запускало и поддерживало рост и развитие нескольких фолликулов, сравнимых с циклом КОС и ежедневным введением рФСГ (150 МЕ) в течение 7 дней.(32) Результаты этого исследования позволили предположить, что корифоллитропин альфа может поддерживать рост и развитие нескольких фолликулов первые 7 дней.(32) Таким образом, был проведен анализ целесообразности для определения безопасности и эффективности применения корифоллитропина альфа как части новой схемы терапии для КОС.(34)

Анализ целесообразности применения для КОС
Первое исследование, проведенное для изучения целесообразности применения корифоллитропина альфа с целью запуска и поддержания в течение первых 7 дней роста и развития нескольких фолликулов в рамках цикла КОС, было открытым, рандомизированным, исследованием в 4 группах. В исследовании целесообразности 99 пациентов, участвующих в цикле КОС в программе ЭКО или ИКСИ, получили однократно инъекцию корифоллитропина альфа (120, 180 или 240 мкг) или в контроле - суточные инъекции рФСГ 150 МЕ, начиная с 3 дня цикла.(34) У пациенток, получающих корифоллитропин альфа, после запуска роста и развития нескольких фолликулов следовали ежедневные подкожные инъекции рФСГ 150 МЕ, начиная с 7 дня после первой инъекции (8 день стимуляции), тогда как в контроле пациентки продолжили получать суточные инъекции рФСГ.(34) Совместное введение антагониста ГнРГ, Ганиреликса™, 0,25 мг/д, производилось по гибкой схеме и начиналось после того, как самый крупный фолликул достигал размера 14 мм с целью предотвращения слишком раннего повышения уровня ЛГ.(34) Окончательное созревание ооцитов индуцировали однократной инъекцией 10000 МЕ ХГЧ, когда при трансвагинальном УЗИ определялись 3 фолликула размером >17 мм.(34)

Продолжительность стимуляции и общее количество вводимого рФСГ, начиная с 8 дня терапии, было сходным, без статистически значимых отличий между 4 группами исследования.(34) Среднее число полученных ооцитов было одинаковым для всех доз корифоллитропина альфа (диапазон средних значений - 11,0-12,0) и имело тенденцию быть ниже у пациенток, получавших рФСГ (среднее значение - 7,9).(34) Три дозы корифоллитропина альфа обеспечили сходные параметры роста и развития фолликулов, а также клинические исходы по всем группам терапии, при этом не было выявлено отличий по клиническим исходам при применении корифоллитропина альфа по сравнению с суточным введением рФСГ.(34) О случае первой беременности и рождении живого ребенка после применения данной схемы терапии сообщалось в 2003 г.(35) Как следствие успешной первой беременности и демонстрации целесообразности применения корифоллитропина альфа как компонента программ ВРТ было принято решение о проведении последующего исследования с целью определения оптимальной схема дозирования при КОС.

Исследование по подбору дозировки
Дозировки корифоллитропина альфа, изучавшиеся в исследовании целесообразности, были слишком высокими для того, чтобы показать значимые дозозависимые отношения, указывая на то, что минимальная эффективная доза может быть ниже чем изучавшиеся.(34) В итоге, было проведено более крупное (N=325) многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование, чтобы определить, возможно ли показать дозозависимость в отношении числа полученных ооцитов для набора более низких доз.(3) Как и в исследовании целесообразности терапии, 3 дозы корифоллитропина альфа (60, 120 или 180 мкг) вводили в виде однократной инъекции на 2 или 3 день цикла, с последующим введением фиксированной суточной дозы рФСГ, начиная с 1 недели далее.(3) Протокол с суточным введением рФСГ и доза ХГЧ для окончательной индукции созревания ооцитов соответствовали упомянутым выше, однако лечение с применением антагониста ГнРГ Ганиреликса™ было начато не по гибкой схеме, а на 5 день терапии. Контрольная группа получала ежедневно рФСГ 150 МЕ.(3)

Количество и размер фолликулов с начала программы КОС до 6 дня стимуляции были сравнимы для разных схем терапии. Тем не менее, начиная с 6 дня, число фолликулов >11 мм было больше в группах, получавших корифоллитропин альфа в дозах 120 и 180 мкг, по сравнению с группой, получавшей 60 мкг препарата.(3) Количество полученных комплексов "кумулюс-ооцит" было значимо выше в группах, получавших корифоллитропин альфа 120 и 180 мкг, по сравнению с дозой 60 мкг, а также по сравнению с суточно вводимым рФСГ (все P<0,05).(3) Среднее число эмбрионов хорошего качества было выше у группах корифоллитропина альфа 120 и 180 мкг. Кумулятивный показатель беременности был также несколько выше в группах с 2 большими дозами по сравнению с дозой 60 мкг.(3)

Результаты данного исследования по выявлению дозировки показали, что оптимальная доза корифоллитропина альфа для запуска и поддержания роста и развития нескольких фолликулов в течение 7 дней выше 60 мкг и ниже 180 мкг.3 В результате, последующее моделирование и стимуляция были использованы для определения оптимальной дозировки корифоллитропина альфа для программы недельной терапии при КОС.(4) С использованием 5 параметров—временной профиль уровней ингибина В, объем фолликулов на 8 день стимуляции, показатель отмены, число ооцитов и фармакокинетика корифоллитропина альфа (на основании данных от более чем 3000 пациентов) была разработана статистическая модель для стимуляции овариального ответа после различных доз корифоллитропина альфа. Минимальная доза корифоллитропина альфа, обеспечивающая минимальный уровень отказов, была выбрана как оптимальная доза для клинических исследований 3 фазы.(4)

Уровни сывороточного ингибина В были включены в модель, поскольку в исследовании дозозависимости было показано, что временной профиль уровней ингибина В является чувствительным маркером недостаточного овариального ответа. После однократной инъекции 60 мкг корифоллитропина альфа недостаточная фолликулярная стимуляция была отражена в раннем падении уровней ингибина В, начиная с 6 дня, а также в высоком уровне показателя отмены циклов.(3) Данный результат был подтвержден в нескольких прочих исследованиях, в которых было показано, что ингибин В является маркером недостаточного овариального ответа.(36,37)

При моделировании было выявлено, что вес тела является основной детерминантой воздействия корифоллитропина альфа и исхода терапии. Таким образом, были определены 2 дозы ЭЛОНВЫ для клинических исследований: 100 мкг для пациентов с весом тела ≤60 кг и 150 мкг для женщин с весом >60 кг.(4) Эти дозы в соответствующих группах пациентов показали тот же профиль ФСГ активности, что и в понижающем протоколе в естественном цикле, в котором уровни активности ФСГ, хотя и оставались выше определенного порогового уровня, медленно снижались по мере развития фолликулов. Однократная инъекция ЭЛОНВЫ поддерживает уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) выше определенного порога в течение не менее 7 дней и напоминает понижающий протокол в естественном цикле.

Исследования безопасности и эффективности ЭЛОНВЫ 3 фазы
Engage
Исследование Engage - рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем клиническое исследование сравнительной эффективности и безопасности однократной инъекции 150 мкг ЭЛОНВЫ в течение первых 7 дней КОС. Контрольная группа получала ежедневно инъекции рФСГ 200 МЕ в течение того же периода. Начиная с 8 дня стимуляции, включая день введения ХГЧ, обе группы получали ежедневно дозы ФСГ <200 МЕ.(28) В течение этого периода дозу рФСГ можно уменьшить или отменить максимум на 3 дня (coasting) в течение этого периода по решению исследователя. Обе группы в исследовании получали антагонист ГнРГ, Ганиреликс (0,25 мг п/к), начиная с 5 дня лечения до и включая день введения ХГЧ, вводимый в дозе 5000 или 10000 МЕ с целью индукции финального созревания ооцитов. Прогестерон, >600 мг/д вагинально или >50 мг/д внутримышечно (в/м), вводится в день извлечения ооцитов и его введение продолжается с целью лютеальной поддержки в течение не менее 6 недель, кроме случаев появления месячных или отрицательного теста на беременность через >14 дней после переноса эмбриона.(28)

Исследование Engage - это крупнейшее клиническое исследование, проведенное в сфере ЭКО/ИКСИ до настоящего момента с участием 34 центров в Европе и Северной Америки. Планировалось включить 1400 пациентов, рандомизированных в соотношении 1:1 (700 пациентов в каждой группе исследования). В исследование были включены женщины из семейных пар с показанием к КОС и ЭКО/ИКСИ. Прочими критериями включения были возраст >18 лет, но <36 лет на момент подписания информированного согласия; вес тела >60 кг и <90 кг и индекс массы тела (ИМТ) >18 и <32 кг/м2; а также менструальный цикл нормальной продолжительности продолжительностью от 24 до 35 дней.(28)

Первичной конечной точкой исследования Engage был показатель прогрессирующей беременности, оцениваемый через >10 недель после переноса эмбрионов. Сопервичной конечной точкой было количество полученных ооцитов. Вторичные конечные точки: количество необходимого рФСГ (общее и с 8 дня терапии до дня введения ХГЧ); сывороточные эндокринные профили; разброс фолликулов по числу и размеру (>11 мм, >15 мм и >17 мм) согласно данным УЗИ в течение лечения и на день введения ХГЧ; качество ооцитов; показатели оплодотворения и имплантации; и количество и качество эмбрионов. Оценка показателей безопасности включала оценку наличия любых нежелательных явлений (НЯ), включая синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), эктопическую беременность, невынашивание и местные реакции переносимости терапии.(28)

В целом, в исследование было включено 1506 пациентов, группа пациентов, вошедших в исследование (ITT) в исследовании Engage составила 756 в группе, получавшей ЭЛОНВА®, и 750 в группе активного контроля. Группы хорошо соответствовали по исходным параметрам, включая возраст, вес тела, ИМТ и расу.(28) Медиана дозы рФСГ, вводимой с 8 дня (400 МЕ), и общее среднее число дней стимуляции (9,0) было одинаковым для обеих групп в исследовании у пациенток, получавших ХГЧ. Поскольку пациентки в группе активного контроля получали ежедневно инъекции рФСГ, у этих пациенток кумулятивная доза была выше.(28) Схема с фиксированной дозировкой рФСГ с 8 дня стимуляции до, но не включая день введения ХГЧ, применялась у 72,1% (413/573) пациенток в группе, получавшей ЭЛОНВУ, и 81,0% (430/531) пациенток из группы рФСГ.(28) Критерий для введения ХГЧ (>3 фолликулов >17 мм) был достигнут в или до 8 дня лечения у 32,9% пациенток, получающих ЭЛОНВУ.(28)

Показатель прогрессирующей беременности при терапии препаратом ЭЛОНВА® —первичная конечная точка— составила 38,9%, при этом данный показатель был равен 38,1% в контрольной группе с ежедневным введением рФСГ.(28,39) Расчетное значение различий по рискам по прогрессирующей беременности между ЭЛОНВОЙ и рФСГ составило 0,9% в группе ITT (95% ДИ, от -3,9 до 5,7). Поскольку по показателю предварительно установленного граничного значения сравнительной эффективности разница составила 8%, эти результаты указывают на то, что однократное инъекционное введение ЭЛОНВЫ обладает отличной эффективностью, не хуже чем в группе активной терапии (ежедневное введение рФСГ) в отношении такого показателя, как прогрессирующая беременность. Прочие клинические исходы после КОС также не отличались между группами.

Расчетное отличие между группами по сопервичной конечной точке, числу полученных ооцитов, составило 1,2 комплекса "кумулюс-ооцит" в пользу ЭЛОНВЫ в группе ITT. Данная величина находилась в предварительно определенном диапазоне эквивалентности от -3 до +5 ооцитов; таким образом, обе схемы терапии были эквивалентными, даже несмотря на значимый характер отличий в пользу ЭЛОНВЫ (P=0,001).(28) В обеих группах число базальных антральных фолликулов (<11 мм) было сходным, на 1 день стимуляции до первой инъекции (12,3 в группе ЭЛОНВЫ и 12,4 в группе активного контроля). КОС в любой группе давало сходное увеличение числа фолликулов >11 мм. Разброс по числу и размеру фолликулов на 8 день терапии и день ХГЧ был одинаковым, хотя средние величины и были выше в группе ЭЛОНВЫ. (40) Число и качество ооцитов, показатели оплодотворения, число и качество эмбрионов и показатели имплантации после КОС были сходными между группами. Среднее число перенесенных эмбрионов составило 1,7 в обеих группах.(28)

Сывороточная концентрация ЛГ, эстрадиола, ингибина В и прогестерона была одинаковой между 2 группами в исследовании во время и после стимуляции.(40) Был проведен ретроспективный анализ для определения того, влияет ли уровень эндогенного ЛГ на показатели прогрессирующей беременности.

В обеих группах исследования исходы у пациенток с низкими, нормальными или высокими уровнями эндогенного ЛГ в процессе стимуляции были эквивалентными.(41) Иммунореактивность по ФСГ в сыворотке была сходной между группами до начала терапии, однако была выше на 5 день стимуляции у пациенток, получивших одну инъекцию ЭЛОНВЫ по сравнению с теми, кто получал рФСГ ежедневно.(40)

В процессе наблюдения в исследовании Engage оценивались показатели кумулятивной беременности, живорождений и акушерских/неонатологических исходов. Показатели живорождений в популяции ITT составил 35,6% в группе ЭЛОНВЫ и 34,4% в группе рФСГ.(39) В наблюдение были включены всего 344 семейные пары с криоконсервированными эмбрионами. Кумулятивные показатели беременности, т.е. число пациенток, у которых прогрессирующая беременность была подтверждена сразу после переноса эмбриона или после 1 или нескольких переносов размороженных эмбрионов после криоконсервации составили 47,2% группе ЭЛОНВЫ и 44,9% в группе рФСГ. Отличие расчетных рисков между группами в исследовании по кумулятивному показателю беременности составило 2,4% в пользу ЭЛОНВЫ (95% ДИ, от -2,6 до 7,4).(39)

В итоге, в группе ЭЛОНВА® родилось 355 детей, в группе рФСГ - 315. Частота преждевременных родов составила 27,6% в каждой группе, с возрастом досрочного родоразрешения от 23,6 до 36,9 недель в группе ЭЛОНВА® и от 25,6 до 36,9 недель в группе рФСГ. Частота крупных врожденных пороков, определяемых как пороки, приводящие к функциональным нарушениям или требующим хирургической коррекции, была одинаковой в обеих группах (4,1% в группе ЭЛОНВА® и 5,4% в группе рФСГ). Малые пороки (т.е. нарушения, не являющиеся крупными пороками развития) были выявлены в 14,2%.

Профиль безопасности ЭЛОНВЫ в исследовании Engage был таким же, как и в группе активного препарата сравнения, ежедневно вводимого рФСГ, поскольку число пациентов с не менее чем 1 нежелательным явлением (НЯ) было сравнимо между группами. Доля серьезных НЯ (СНЯ), пациентов с не менее чем 1 НЯ, связанным с исследуемой терапией, и пациентов с не менее чем 1 тяжелым НЯ также совпадали. Доля пациенток, прервавших участие в исследовании вследствие развития НЯ или СНЯ, была выше у пациенток в группе ЭЛОНВА® по сравнению с группой с ежедневно вводимым рФСГ (2,1% и 0,4%, соответственно).(28,39) В целом, у 7,0% пациенток в группе ЭЛОНВА® и 6,3% в группе рФСГ был выявлен СГЯ, оцененный как средней или тяжелой степени у 4,1% и 2,7% пациенток, соответственно. Самым частым зарегистрированным НЯ были боли в процессе проведения процедуры (22,3% в группе ЭЛОНВА® и 20,1% в группе рФСГ), связанные с беременностью явления, включая (угрозу) прерывания беременности (13,8% и 11,2%), тазовые боли (12,1% и 12,3%), дискомфорт в малом тазу (11,5% и 11,6%) и головную боль (10,5% и 15,2%). Ни в одной из групп не было случаев связанных с терапией иммунных реакций или среднетяжелых/тяжелых реакций местной непереносимости.(28) Данные по безопасности исследования Engage обсуждаются более подробно в разделе Профиль безопасности и нежелательные явления настоящей публикации.

Дополнительно проводимые анализы в исследовании Engage
Был проведен целый ряд анализов по подгруппам для определения влияния параметров овариального ответа и различных клинических переменных на показатели беременности. Определение того, может ли короткая фолликулярная фаза отрицательно повлиять на вероятность наступления беременности, производилось при помощи ретроспективного анализа, сравнивая показатели овариального ответа и беременности у пациенток, оцененных как лица с ранним ответом по достижению критерия введения ХГЧ на или до 8 дня (ЭЛОНВА®: 32,9%; рФСГ: 43,6%), и у пациенток, которым потребовалось дополнительно 2 дня введения рФСГ. Хотя лица с ранним ответом в каждой группе обладали более высоким овариальным ответом по сравнению с лицами с нормальным ответом, у пациенток, получавших ЭЛОНВУ, число полученных ооцитов в группе раннего (13,9 ± 7,2) и нормального (14,2 ± 8,3) ответа было сравнимо (P=0,58). И наоборот, в группе с ежедневным введением рФСГ значимо больше ооцитов было получено от лиц с ранним ответом (13,3 ± 6,7) по сравнению с лицами с нормальным ответом (12,2 ± 6,7; P=0,03). Возможно, что расхождение между группами отражает отличия до начала лечения между лицами с ранним и поздним ответом в группе рФСГ, когда в первой было отмечено большее количество антральных фолликулов.(42)

Несмотря на разницу в овариальном ответе, в каждой группе переносили одинаковое количество эмбрионов как у лиц с ранним, так и с поздним ответом. Кроме того, данные о том, что показатель прогрессирующей беременности был сходным у лиц с ранним и нормальным ответом, как в группах ЭЛОНВЫ (43,8% и 37,3% для лиц с ранним и нормальным ответом, соответственно), так и в группах рФСГ (40,1% и 37,4%, соответственно), позволяет предположить, что короткая фолликулярная фаза стимуляции не оказывает отрицательного действия на вероятность наступления беременности. Также не было выявлено колебания показателя прогрессирующей беременности у лиц с ранним и нормальным ответом в зависимости от того, в какой клинике ЭКО получали терапию пациентки - в Европе или Северной Америке.(42)

В рамках второго ретроспективного анализа исследования Engage изучалась связь между выраженностью овариального ответа и показателем прогрессирующей беременности. Пациентки были распределены в 1 из 5 групп по числу полученных ооцитов (0-5, 6-9, 10-13, 14-18 и >18). В обеих группах, ЭЛОНВА® и рФСГ, больший овариальный ответ был связан с более молодым возрастом. Наблюдалась тенденция к более низким уровням ФСГ и более высокому числу антральных фолликулов. Количество эмбрионов хорошего качества и криоконсервированных эмбрионов увеличивалось с нарастанием овариального ответа. Среднее количество эмбрионов хорошего качества, перенесенных в группе с минимальным и максимальным ответом, находилось в диапазоне от 0,9 до 1,4, соответственно, в группе ЭЛОНВА®, и от 0,9 до 1,5, соответственно, в группе рФСГ.

Показатели прогрессирующей беременности у пациенток с переносом эмбрионов находились в диапазон от 40,9% до 48,4% среди получавших ЭЛОНВУ и от 38,0% до 45,0% - рФСГ.(43) Данные этого субанализа указывают, что показатель прогрессирующей беременности в группе ЭЛОНВЫ и рФСГ не связан с уровнем овариального ответа, что позволяет предположить, что более выраженный овариальный ответ не обладает отрицательным воздействием на вероятность наступления беременности.(43)

В двух других субанализах оценивали клинические исходы по различиям в схемах терапии. В одном из исследований оценивали показатели прогрессирующей беременности у пациенток, у которых суточные дозы рФСГ были снижены с 8 дня стимуляции (понижающий протокол) в сравнении с пациентками, которым требовалась стабильная суточная доза рФСГ (200 МЕ) для поддержания ФСГ на достаточно высоком уровне с тем, чтобы обеспечивать рост и развитие нескольких фолликулов.(44) В целом, у 25,2% пациенток из группы, получавшей ЭЛОНВУ, и у 15,5% пациенток, получавших рФСГ, дозы рФСГ были снижены, начиная с 8 дня стимуляции. В обеих группах у пациенток, получавших сниженные дозы рФСГ, были ниже исходные уровни сывороточного ФСГ и больше антральных фолликулов до начала терапии (оба являются индикаторами более высокого овариального резерва).

Кроме того, по сравнению с пациентками, получавшими фиксированную дозу рФСГ, у пациенток со сниженной дозой были более высокие уровни сывороточного эстрадиола, больше фолликулов >11 мм на день введения ХГЧ и больше число полученных ооцитов.(44) В группе, получавшей ЭЛОНВУ, количество эмбрионов хорошего качества на 3 день было 6,5 ± 5,7 у пациенток со сниженной дозой рФСГ и 4,0 ± 3,8 у пациенток с фиксированной дозой препарата. В группе рФСГ эти значения составили 5,5 ± 4,4 и 4,2 ± 3,7, соответственно.(44) Снижение дозы рФСГ с 8 дня стимуляции не оказывало отрицательного влияния на вероятность наступления беременности ни в одной из исследуемых групп, при этом показатели прогрессирующей беременности у пациенток со сниженной и стабильной дозой рФСГ составили 37,0% и 40,6%, соответственно, в группе ЭЛОНВЫ и 31,6% и 40,7%, соответственно, в группе рФСГ.(44)

Применение ЭЛОНВЫ обеспечивает ту же гибкость, что и прочие протоколы КОС, если говорить о дне менструального цикла (2 или 3 день), на который начинается стимуляция, получают ли пациентки рФСГ в день введения ХГЧ или нет, и вводится ли ХГЧ пациенткам в тот же день, когда выявляется соответствие критерию введения триггера для индукции финального созревания ооцитов, либо на 1 день позднее. Воздействие отличий по этим трем параметрам на овариальный ответ и показатель прогрессирующей беременности исследовалось в группах, получавших и ЭЛОНВУ, и ежедневный рФСГ, еще в одном субанализе исследования Engage.(45) После корректировки по региону, где пациентки получали лечение (Европа или Северная Америка), и по группе терапии (ЭЛОНВА® или рФСГ), не было выявлено значимых отличий по показателю прогрессирующей беременности между пациентками, у которых стимуляция была начата на 2 или на 3 день менструального цикла (P=0,07), между пациентками, получавшими рФСГ в день введения ХГЧ по сравнению с пациентками, которым рФСГ в этот день не вводили (P=0,27), или между пациентками, которые получили ХГЧ в день достижения соответствия критерию введения триггера по сравнению с теми, которые получили ХГЧ на 1 день позже (P=0,29).(45) Данные этого субанализа позволяют предположить, что различия по некоторым параметрам терапии в начале или в конце овариальной стимуляции не изменяют существенно клинические исходы у пациентов, получавших как ЭЛОНВУ, так и рФСГ.(45)

Ensure
Исследование Ensure - это рандомизированное, двойное слепое исследование эквивалентности (сравнительной эффективности) с активным контролем, проведенное с целью изучения эффективности и безопасности однократного инъекционного введения препарата ЭЛОНВА® 100 мкг для запуска и поддержания роста и развития нескольких фолликулов при проведении КОС у женщин с массой тела <60 кг.(29) В исследовании участвовало 19 клинических центров в Европе и Азии. После однократного инъекционного введения ЭЛОНВЫ через 1 неделю пациенткам ежедневно вводили рФСГ <200 МЕ (на 8 день лечения). Как и в исследовании Engage, в Ensure суточно вводимый рФСГ использовался в качестве активного препарата сравнения; но суточная доза с 1 по 7 день составила 150 МЕ. В обеих группах терапии пациентки получали ежедневно инъекции антагониста ГнРГ, Ганиреликса (0,25 мг п/к, с 5 дня стимуляции до дня введения ХГЧ); ХГЧ для индукции финального созревания ооцитов; и поддержку лютеиновой фазы после ЭКО или ИКСИ.(29)

В исследование Ensure планировалось набрать >330 пациенток, рандомизированных в соотношении 2:1. В исследование были включены женщины из семейных пар с показанием к КОС и ЭКО/ИКСИ. Прочими критериями включения были: возраст >18 лет, но <36 лет на момент подписания информированного согласия; вес тела <60 кг; ИМТ >18 и <32 кг/м2; и менструальный цикл нормальной продолжительности в 24-35 дней.(29)

Первичной конечной точкой в исследовании Ensure было количество полученных ооцитов с предварительно определенным диапазоном эквивалентности от -3 до +5 ооцитов. Однако в отличие от исследования Engage статистической мощности в этом исследовании было недостаточно для выявления статистически значимых отличий по показателю прогрессирующей беременности, хотя данный показатель и был включен в оцениваемые переменные. Дополнительные переменные - это доза рФСГ (общая и с 8 дня стимуляции до дня введения ХГЧ); эндокринные параметры сыворотки; разброс по числу и размеру фолликулов; показатель оплодотворения; количеством и качество эмбрионов; показатель имплантации; частота невынашивания; и показатель наступления беременности. Среди параметров безопасности оценивали любые СНЯ (включая СГЯ), местные реакции непереносимости и появление антител к корифоллитропину альфа .(29)

Как и в Engage, исходные демографические данные в исследовании Ensure у групп, получавших ЭЛОНВУ либо суточный рФСГ, были сходными. Средний возраст пациентов в обеих группах составлял 31 год. Средняя масса тела была 54,1 кг в группе ЭЛОНВЫ и 54,4 кг в группе рФСГ. Средняя величина ИМТ составила 20,5 и 20,6 кг/м2, соответственно. Разброс по расовому признаку был сравним между группами; большинство пациенток в исследовании были европеоидами или азиатами.(29)

В итоге, было набрано 396 пациенток, 268 - в группу ЭЛОНВА® и 128 - в группу ежедневного введения рФСГ. Среднее (± стандартное отклонение [СО]) число полученных комплексов "кумулюс-ооцит" на начатый цикл было выше у пациенток, получавших ЭЛОНВУ (13,3 ± 7,3), по сравнению с пациентками, ежедневно получавшими рФСГ (10,6 ± 5,9). Это дало различие между группами в +2,5 ооцита, что было статистически значимым отличием в пользу ЭЛОНВЫ (P<0,001), хотя и попадало в границы диапазона эквивалентности от -3 до +5 ооцитов. Применяя данный критерий, было показано, что ЭЛОНВА® 100 мкг обладает эквивалентной эффективностью с ежедневно вводимым рФСГ в циклах КОС у женщин весом <60 кг.

Показатель прогрессирующей беременности на начатый цикл в группе ЭЛОНВА® составил 25,4%, а в группе ежедневно вводимого рФСГ - 34,4%. (В исследовании Ensure статистическая мощность была недостаточной для выявления отличий по показателю прогрессирующей беременности.)

Если говорить о прочих переменных, измерявшихся в ходе исследования Ensure, эндокринные профили сыворотки были сходными между группами, кроме показателя иммунореактивного ФСГ сыворотки, который был выше у пациентов, получавших ЭЛОНВУ, на 3 и 5 дни стимуляции.(29) Вследствие использованного дизайна лечения общая доза рФСГ и количество дней введения рФСГ были выше у пациенток в группе активного препарата сравнения, однако доза рФСГ с 8 дня до дня введения ХГЧ (300 МЕ у пациентов, получавших ЭЛОНВУ, и 275 МЕ у пациенток, получавших рФСГ) и общее количество дней стимуляции были сходными (медиана 9,0 и диапазон от 6 до 15 в обеих группах). В среднем, после однократной инъекции ЭЛОНВЫ требовалось 2 дня введения рФСГ. Доля пациенток, достигших критерия введения ХГЧ в или до 8 дня стимуляции, также совпадала (32,8% у пациентов, получавших ЭЛОНВУ, и 39,8% - у получавших рФСГ).(29)

Как и в исследовании Engage, оценивались показатели живорождений и акушерских/неонатологических исходов при наблюдении в исследовании Ensure. Частота живорождений в группе ITT составила 23,5% для ЭЛОНВЫ и 34,4%.
В группе ЭЛОНВЫ 63 из 268 пациенток родили, как минимум, 1 живого ребенка, тогда как в группе рФСГ этот показатель составил 44 из 128 пациенток.(39)

Частота преждевременных родов составила 28,8% в группе ЭЛОНВА® (возраст досрочного родоразрешения от 22,4 до 36,9 недель) и 20% в группе ежедневно вводимого рФСГ (возраст досрочного родоразрешения от 31,1 до 36,9 недель). Частота крупных врожденных пороков составила 3,8% в группе ЭЛОНВЫ и 5,5% в группе ежедневно вводимого рФСГ, тогда как частота малых врожденных пороков составила, соответственно, 3,8% и 12,7%.(39)

Профиль НЯ в исследовании Ensure был таким же, как и в исследовании Engage. Ни одна из пациенток в группе, получавшей ЭЛОНВУ, как и в группе, получавшей ежедневно рФСГ, не прервали участие в исследование вследствие развития НЯ или СНЯ. В целом, у 6,7% пациенток в группе ЭЛОНВА® и 4,7% в группе ежедневного рФСГ в этом исследовании был выявлен СГЯ, оцененный как средней или тяжелой степени у 3,4% и 1,6% пациенток, соответственно. Самым частым зарегистрированным НЯ в группах ЭЛОНВА® и рФСГ были, соответственно, дискомфорт в малом тазу (10,1% и 14,7%), тазовые боли (10,4% и 10,9%), дородовое кровотечение (6,0% и 12,4%) и головная боль (8,2% и 8,5%). Ни в одной из групп не было случаев связанных с терапией иммунных реакций или среднетяжелых/тяжелых реакций местной непереносимости.(29,39) Данные по безопасности исследования Ensure обсуждаются более подробно в разделе Профиль безопасности и нежелательные явления настоящей статьи.

Результаты изучения иммуногенности: Trust
При применении ЭЛОНВЫ на основании данных о молекулярной структуре, чистоте и формуле препарата вероятность развития иммуногенных реакций невелика. Тем не менее, введение в фармакологических дозах терапевтического (фузионного) белка может вызывать опасения в отношении возможности развития иммунного ответа. Таким образом, исследование Trust было разработано с целью оценки иммуногенности повторных введений препарата ЭЛОНВА® 150 мкг при ЭКО/ИКСИ в рамках стандартного протокола с антагонистами ГнРГ с применением 0,25 мг Ганиреликса™ или цетрореликса.(30) Исследование Trust было открытым клиническим исследованием без контроля в 30 центрах, в которое были включены лица с нормальным уровнем ответа в возрасте 18-39 лет и весом >60 кг, с нормальным ИМТ (18-29 кг/м2) и регулярным менструальным циклом. Пациентки получали до 3 циклов КОС. В общем, в исследование было включено 682 пациентки, со средним (СО) возрастом, массой тела и ИМТ, равными 32,9 (3,6) лет, 67,0 (6,5) кг и 24,2 (2,4) кг/м2, соответственно. Из этих 682 пациенток, которые начали первый цикл КОС с ЭЛОНВОЙ, 375 получили 2 цикл, и 198 - 3. Показатель отказа от участия составил 9,7%, 9,3% и 10,1% для циклов 1, 2 и 3, соответственно.(30)

Основными показателями исхода были образование антител к корифоллитропину альфа, реакции гиперчувствительности, реакции местной непереносимости и появление НЯ или СНЯ, включая частоту СГЯ. Иммуногенность определяли при помощи высокочувствительного теста на анти– корифоллитропин альфа антитела, при этом материал до и после лечения получали от каждой пациентки после каждого лечебного цикла, через 2 недели после переноса эмбриона или через 2-3 недели после прерывания цикла. Также оценивали и вторичными показателями эффективности, включая показатель прогрессирующей беременности и кумулятивный показатель беременности.(30)

Сыворотка после терапии была получена от не менее чем 97,0% пациенток по всем циклам. Все образцы, кроме одного, полученного после 2 цикла, были отрицательными.(30) В последнем было выявлено значимое усиление связывания (P<0,05) в антительном тесте, истощаемое при внесении корифоллитропина альфа и рФСГ, но не ЛГ или ХГЧ. Тем не менее, в этом образце не было выявлено нейтрализующей активности или снижения биоактивности корифоллитропина альфа. Таким образом, результат не был расценен как клинически значимый.(30)

После лечения с применением ЭЛОНВЫ не было зарегистрировано ни одного случая реакций гиперчувствительности, связанных с препаратом. Сообщалось только о легких местных реакциях, которые наблюдались у 2,5%, 4,3% и 2,5% пациенток в циклах 1, 2 и 3, соответственно. Самым частым зарегистрированным НЯ были боль в процессе аспирации (17,7%), головная боль (9,1%) и тазовые боли (7,6%). СГЯ, в итоге, был зарегистрирован у 31 пациентки: 24 (3,5%) в цикле 1, 7 (1,9%) в цикле 2 и 0 в цикле 3. Восемь случаев СГЯ были расценены как тяжелые, а остальные - легкой или средней степени тяжести. В общем, исследование прервали 25 пациенток после первого (n=16) или после второго (n=9) цикла вследствие слишком выраженного овариального ответа или появления признаков/симптомов СГЯ.(30)

Кумулятивный показатель прогрессирующей беременности после 3 циклов КОС (включая циклы с криоконсервацией-размораживанием и переносом эмбрионов между ними и случаи спонтанной беременности) составил 51%; после цензурирования по пациентам, прервавшим лечение, данный показатель составил 61%. Показатель прогрессирующей беременности был стабилен в циклах 1, 2 и 3 (22,7%, 20,5% и 20,7%, соответственно). Частота невынашивания на клиническую беременность составила 12,8%, 12,5% и 14,6% для циклов 1, 2 и 3, соответственно.(30) На основании полученных данных, можно утверждать, что терапия препаратом ЭЛОНВА® позволяет эффективно инициировать и поддерживать стимуляцию яичников в течение первых 7 дней КОС у пациенток с нормальным уровнем ответа, получающим до 3 лечебных циклов, без каких-либо дополнительных проблем в отношении иммуногенности или безопасности терапии.


Профиль безопасности и нежелательные явления

Доклинические данные показали отсутствие каких- либо специфических рисков для человека при применении корифоллитропина альфа на основании обычных исследований токсичности и безопасности препарата после однократного и повторного введения.(16) Клинические данные по безопасности показали, что препарат ЭЛОНВА® хорошо переносится. НЯ, как правило, встречаются редко, являются легкими или среднетяжелыми и не отличаются от тех, которые наблюдаются в циклах КОС с ежедневно вводимым рФСГ. Самыми частыми нежелательными явлениями в процессе применения ЭЛОНВЫ были дискомфорт в области таза (5,5%), СГЯ (5,2%), тазовые боли (4,1%), головная боль (3,2%), тошнота (1,7%), утомляемость (1,4%) и жалобы на симптомы в области молочных желез (включая болезненность) (1,2%).(16)

ЭЛОНВА® противопоказана у женщин с гиперчувствительностью к корифоллитропину альфа или к любым его компонентам. Также ЭЛОНВА® противопоказана у женщин с опухолями яичников, молочных желез, матки, гипофиза или гипоталамуса; патологическими (не менструальными) вагинальными кровотечениями без известной/диагностированной причины; первичной недостаточностью яичников; овариальными кистами или увеличенными яичниками; СГЯ в анамнезе; с предыдущим циклом КОС, в котором было выявлено более 30 фолликулов размером >11 мм по данным УЗИ; с количеством базальных антральных фолликулов >20; фибромиомами матки, несовместимыми с беременностью; или врожденными дефектами репродуктивных органов, несовместимыми с беременностью.(16)
Нежелательные эффекты

• Частые: утомляемость, головная боль, неврологические нарушения, тошнота, СГЯ, тазовые боли и дискомфорт
• Редкие: головокружение, боли в животе, тошнота, диарея, запор, вздутие живота, перекрут яичников, патология в области введения

Также после введения ЭЛОНВЫ были зарегистрированы эктопическая беременность, невынашивание и многоплодная беременность, однако эти состояния были расценены как относящиеся к процедуре ВРТ или последующей беременности.(16)

Реакции в области введения, включая покраснение, зуд, боль, отек и/или кровоподтеки, были редкими или при обнаружении расценивались как явления легкой степени тяжести; не было случаев их оценки как среднетяжелых или тяжелых.(39) Не было случаев тератогенных нарушений, связанных с исследуемой терапией. Гематологические параметры были в пределах нормы и не было зарегистрировано случаев клинически значимых сдвигов гематологических, биохимических или лабораторных показателей.(31,32) В процессе исследований по выбору и подбору дозы нежелательные явления были сходными в исследуемых группах, что указывает на отсутствие различий по показателям безопасности при введении более высоких доз ЭЛОНВЫ.(3,34)

В клинических исследованиях, в которых в качестве активного препарата сравнения применяли рФСГ, показатели НЯ и СНЯ были, в общем, вполне сравнимы между группами.(3,28,29) Использование ЭЛОНВЫ при КОС несет риски, присущие всем препаратам с гонадотропинами, включая потенциальную возможность многоплодной беременности.(16) Соответственно, семейную пару необходимо предупредить о потенциальных рисках для матери и новорожденного. Поскольку у женщин с бесплодием, участвующих в программах ВРТ, часто выявляется патология труб, возможно повышение частоты эктопической беременности. Хотя частота эктопической беременности при применении ЭЛОНВЫ была сходной с таковой для ежедневно вводимого рФСГ, у пациенток необходимо проводить УЗИ с целью исключения возможности развития внематочной беременности.(16)


Синдром гиперстимуляции яичников

СГЯ клинически отличается от увеличения размера яичников и является наиболее серьезным риском при применении гонадотропинов. Среди клинических признаков и симптомов легкого и среднетяжёлого СГЯ имеются боли в животе, тошнота, диарея и от легкого до среднетяжёлого увеличение яичников и овариальных кист. При тяжелом СГЯ, который может быть жизнеугрожающим, наблюдаются следующие клинические признаки и симптомы: большие овариальные кисты (со склонностью к разрыву), острые боли в животе, асцит, плевральный выпот, гидроторакс, одышка, олигурия, гематологические нарушения и набор веса. В редких случаях одновременно с СГЯ может возникнуть тромбоэмболическая закупорка вен или артерий.(16) СГЯ развивается, как правило, в ситуациях, когда у пациентки имеется избыточный ответ на гонадотропины и у нее появляется большое число (>20) фолликулов с соответствующим увеличением выработки эстрогенов.(46)

Причины возникновения СГЯ не до конца понятны, и в связи с его идиосинкратической природой, данный синдром невозможно полностью исключить при лечении с использованием КОС.(46) Частота СГЯ после применения ЭЛОНВЫ, как правило, соответствует таковой при ежедневном введении рФСГ в клинических исследованиях. Ни одного случая СГЯ не наблюдалось у женщин с ановуляторным бесплодием.(33) В исследования ответа на разные дозы препарата и исследованиях с целью подбора дозы при КОС частота СГЯ, наблюдаемая после однократного инъекционного введения ЭЛОНВЫ, была сравнима с таковой при ежедневном введении рФСГ. В исследовании Engage частота СГЯ (легкой, средней и тяжелой степени) составил 7,0% в группе ЭЛОНВЫ и 6,3% в группе ежедневно вводимого рФСГ. В итоге, у 4,1 % пациенток, получавших ЭЛОНВУ, и 2,7%, ежедневно получавших рФСГ, были выявлены признаки среднетяжелого и тяжелого СГЯ (P=0,15). СГЯ был расценен как СНЯ у 1,9% пациенток, получавших ЭЛОНВУ, и 1.2% с ежедневным введением рФСГ.28 Сходные уровни СГЯ были отмечены и в сследовании Ensure.(29) В общем, у 31 пациентка (5,4%) в исследовании Trust был выявлен СГЯ; из них 24 случая были выявлены в 1 цикле, при этом не было ни одного случая в 3 цикле. Восемь случаев СГЯ в этом исследовании были расценены как тяжелые, а остальные - легкой или средней степени тяжести.


Беременность, роды и исходы у новорожденных

Беременность, роды и исходы у новорожденных среди женщин, забеременевших в исследованиях Engage и Ensure, мониторировались как компонент периода последующего наблюдения этих исследований.

В исследовании Engage в итоге в группе ЭЛОНВА® родилось 355 детей, в группе рФСГ - 315. Частота преждевременных родов составила 27,6% в каждой группе, с возрастом досрочного родоразрешения от 23,6 до 36,9 недель в группе ЭЛОНВА® и от 25,6 до 36,9 недель в группе рФСГ.(39) Частота крупных врожденных пороков, определяемых как пороки, приводящие к функциональным нарушениям или требующим хирургической коррекции, была одинаковой в обеих группах (4,1% в группе ЭЛОНВА® и 5,4% в группе рФСГ). Малые нарушения (т.е. нарушения, не регистрируемые как крупные пороки развития) были выявлены у 14,2% новорожденных в группе ЭЛОНВЫ и 11,4% новорожденных в группе рФСГ.(39) В исследовании Ensure в группе ЭЛОНВЫ 63 из 268 пациенток родили, как минимум, 1 живого ребенка, тогда как в группе рФСГ этот показатель составил 44 из 128 пациенток.(39) Частота преждевременных родов составила 28,8% в группе ЭЛОНВА® (возраст   досрочного родоразрешения от 22,4 до 36,9 недель) и 20% в группе ежедневно вводимого рФСГ (возраст досрочного родоразрешения от 31,1 до 36,9 недель). Частота крупных врожденных пороков составила 3,8% в группе ЭЛОНВЫ и 5,5% в группе ежедневно вводимого рФСГ, тогда как частота малых врожденных пороков составила, соответственно, 3,8% и 12,7%.39


Резюме и выводы

Исследования показали, что большая доля семейных пар (до двух-третей) прерывают участие в программах ВРТ или ЭКО без итогового рождения живого ребенка.(12,14) Пациенты выходят из программ ВРТ или ЭКО по разным причинам, однако физическая и психологическая нагрузка, связанная с данной терапией, является самой часто называемой причиной.(13) Разработка новых методов лечения, которые позволят снизить нагрузку и стресс от участия в программах КОС, включая создание более "дружественных к пациенту" схем терапии, может увеличить число пациентов, решивших продолжить лечение по программам ВРТ.(13,15)

ЭЛОНВА® - это новый рекомбинантный  гормональный препарат для лечения бесплодия, разработанный таким образом, чтобы обеспечивать стабильную длительную стимуляцию созревания фолликулов, при этом обладая фармакодинамическим профилем, сходным с рекомбинантным рФСГ, но со значительно более продолжительным временем ФСГ активности. Благодаря его способности запускать и поддерживать рост и развитие нескольких фолликулов в течение целой недели, единственная инъекция препарата ЭЛОНВА® в рекомендованной дозировке заменяет первые 7 инъекций обычного ежедневно вводимого рФСГ в циклах КОС.(16)

Показание к применению препарата ЭЛОНВА® - КОС в сочетании с антагонистами ГнРГ с целью индукции суперовуляции у женщин в рамках программ ВРТ. ЭЛОНВА® выпускается в 2 вариантах доз в зависимости от веса тела пациентки: рекомендуемая доза для пациенток весом ≤60 кг - 100 мкг, и 150 мкг для пациенток весом >60 кг.(16) Данные дозировки позволяют добиться сходного воздействия корифоллитропина альфа в обеих группах и сходного овариального ответа,(27) а также показателей прогрессирующей беременности, сравнимых с полученными для рФСГ.(28,29) В упаковке с предварительно заполненным шприцем находится стерильная инъекционная игла с ретракционным механизмом. Это является частью автоматической системы безопасности, предотвращающей укол иглой после введения препарата.(16)

Эффективность ЭЛОНВЫ установлена в исследовании Engage, крупнейшем клиническом исследовании в ЭКО на сегодняшний момент, а также в исследовании Ensure. В этих исследованиях однократное инъекционное введение ЭЛОНВЫ обеспечивало такое же количество получаемых ооцитов и зрелых ооцитов, сходные показатели оплодотворения и сходные показатели прогрессирующей беременности, что и рФСГ с ежедневным введением, но при значительном уменьшении числа инъекций. Как показало исследование Trust, при введении ЭЛОНВЫ отсутствуют клинически значимые иммунные реакции с выработкой антител. Как показало наблюдение за пациентками в исследованиях Engage и Ensure, те, кто получал ЭЛОНВУ, имели такой же показатель частоты живорождений, что и пациентки, получавшие ежедневно рФСГ, при этом  была ниже частота неблагоприятных акушерских или неонатологических исходов.

Частота НЯ при получении ЭЛОНВЫ была, как правило, низкой, а тяжесть НЯ - легкой или средней степени, что соответствует данным, получаемым при КОС с ежедневным введением рФСГ. Реакции в месте введения встречались редко и расценивались как легкие. Частота среднетяжёлого или тяжелого СГЯ при введении ЭЛОНВЫ была низкой (4,1 % в исследовании Engage, 3,4% в исследовании Ensure и 2,8% в исследовании Trust) и сходной с таковой для схем с ежедневным введением рФСГ, и находилась в пределах, наблюдаемых в современных схемах терапии для разных протоколов с аналогами ГнРГ в циклах КОС. Таким образом, обе протестированные дозировки ЭЛОНВЫ - 100 и 150 мкг – показали хорошую переносимость.

В качестве вывода можно сказать, что ЭЛОНВА® - это новый рекомбинантный гормональный препарат для лечения бесплодия, который можно безопасно назначать в течение нескольких циклов в виде однократной инъекции с целью инициирования и поддержания роста и развития нескольких фолликулов в течение первых 7 дней лечения по схеме овариальной стимуляции. Применение ЭЛОНВЫ в протоколе с антагонистами ГнРГ в циклах КОС может значимо уменьшить количество ежедневных инъекций, получаемых пациенткой. В рамках клинических исследований была показана эффективность препарата ЭЛОНВА® с точки зрения получаемых ооцитов, эмбрионов, пригодных для переноса, и показателей беременности при сравнении с ежедневно вводимым рФСГ. ЭЛОНВА® позволяет применять схемы терапии при КОС в программах ЭКО/ИКСИ, которые являются более дружественными и более простыми для пациентов. Эти качества препарата ЭЛОНВА® должны обеспечить снижение числа пациентов, покидающих программы ВРТ по причинам избыточной психологической и физической нагрузки.


Литература

1. Heijnen EM, Eijkemans MJ, De Klerk C, et al. A mild treatment strategy for in-vitro fertilisation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2007; 369 (9563):743-749.
2. Macklon NS, Stouffer RL, Giudice LC, et al. The science behind 25 years of ovarian stimulation for in vitro fertilization. Endocr Rev. 2006; 27(2): 170-207.
3. The Corifollitropin Alfa Dose-finding Study Group. A randomized dose-response trial of a single injection of corifollitropin alfa to sustain multifollicular growth during controlled ovarian stimulation. Hum Reprod.
2008;23(11):2484-2492.
4. de Greef R, Zandvliet AS, de Haan AF, et al. Dose selection of corifollitropin alfa by modeling and simulation in controlled ovarian stimulation. Clin Pharmacol Ther. 2010;88(1):79-87.
5. Hodgen GD. Uses of GnRH analogs in IVF/GIFT Contemp Rev Obstet Gynaecol. 1990;35:10-24.
6. Chen TH, Chang SP, Tsai CF, et al. Prevalence of depressive and anxiety disorders in an assisted reproductive technique clinic. Hum Reprod. 2004;19(10):2313-2318.
7. Volgsten H, Skoog Svanberg A, Ekselius L, et al. Prevalence of psychiatric disorders in infertile women and men undergoing in vitro fertilization treatment. Hum Reprod. 2008;23(9):2056-2063.
8. Højgaard A, Ingerslev HJ, Dinesen J. Friendly IVF: patient options. Hum Reprod. 2001;16:1391-1396.
9. Smeenk JM, Verhaak CM, Eugster A, et al. The effect of anxiety and depression on the outcome of in-vitro fertilization. Hum Reprod. 2001;16(7):1420-1423.
10. Li XH et al. Baseline psychological stress and ovarian norepinephrine levels negatively affect the outcome of in vitro fertilisation. Gynecol Endocrinol. 2011;27(3):139-143.
11. Kirchner T, Munoz D, Forns M, et al. Identifying by means of coping typologies and primary appraisal the likelihood of positive {beta}-hCG test results in women undergoing IVF treatment: a preliminary study. Hum Reprod. 2011 ;26(5): 1138-1143.
12. Olivius C, Friden B, Borg G, et al. Why do couples discontinue in vitro fertilization treatment? A cohort study. Fertil Steril. 2004;81(2):258-261.
13. Verberg MF, Eijkemans MJ, Heijnen EM, et al. Why do couples drop-out from IVF treatment? A prospective cohort study. Hum Reprod. 2008;23(9):2050-2055.
14. Schröder AK, Katalinic A, Diedrich K, et al. Cumulative pregnancy rates and drop-out rates in a German IVF programme: 4102 cycles in 2130 patients. Reprod Biomed Online. 2004; 8(5): 600-606.
15. Huisman D, Raymakers X, Hoomans EH. Understanding the burden of ovarian stimulation: fertility expert and patient perceptions. Reprod Biomed Online. 2009;19(suppl 2):5-10.
16. ELONVA™ (corifollitropin alfa) summary of product characteristics. N.V. Organon, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA; 2010.
17. Lunenfeld B. Historical perspectives in gonadotrophin therapy. Hum Reprod Update. 2004;10(6):453-467
18. Balen AH, Hayden CJ, Rutherford AJ. What are the clinical benefits of recombinant gonadotrophins? Clinical efficacy of recombinant gonadotrophins. Hum Reprod. 1999 ;14(6): 1411-1417.
19. Cochius JI, Burns RJ, Blumbergs PC, et al. Creutzfeldt-Jakob disease in a recipient of human pituitary-derived gonadotrophin. Aust N Z J Med. 1990;20(4):592-593.
20. Dumble LJ, Klein RD. Creutzfeldt-Jakob legacy for Australian women treated with human pituitary gonadotropins. Lancet. 1992 ;340 (8823): 847-848.
21. Devroey P, Van Steirteghem A, Mannaerts B, et al. First singleton term birth after ovarian superovulation with rhFSH. Lancet. 1992; 340 (8827): 1108-1109.
22. Germond M, Dessole S, Senn A, et al. Successful in-vitro fertilisation and embryo transfer after treatment with recombinant human FSH. Lancet. 1992;339(8802):1170.
23. Out HJ, Mannaerts BM, Driessen SG, et al. A prospective, randomized, assessor-blind, multicentre study comparing recombinant and urinary follicle stimulating hormone (Puregon versus Metrodin) in in-vitro fertilization. Hum Reprod. 1995;10(10):2534-2540.
24. Strauss JF III, Barbieri R. Yen and Jaffe’s Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. 5th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2004.
25. Fares FA, Suganuma N, Nishimori K, et al. Design of a long-acting follitropin agonist by fusing the Cterminal sequence of the chorionic gonadotropin beta subunit to the follitropin beta subunit. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992; 89(10): 4304-4308. 26. PUREGON™ (rFSH) summary of product characteristics. N.V. Organon, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA; 2010.
27. Ledger WL, Fauser BC, Devroey P, et al. Corifollitropin alfa doses based on body weight: clinical overview of drug exposure and ovarian response. Reprod Biomed Online. 2011;23(2):150-159.
28. Devroey P, Boostanfar R, Koper NP, et al. A double-blind, non-inferiority RCT comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocol. Hum Reprod. 2009; 24(12):3063-3072.
29. Corifollitropin alfa Ensure Study Group. Corifollitropin alfa for ovarian stimulation in IVF: a randomized trial in lower-body-weight women. Reprod Biomed Online. 2010;21(1):66-76.
30. Norman RJ, Zegers-Hochschild F, Salle BS, et al. Repeated ovarian stimulation with corifollitropin alfa in patients in a GnRH antagonist protocol: no concern for immunogenicity. Hum Reprod. 2011;26(8):2200-2208.
31. Bouloux PM, Handelsman DJ, Jockenhövel F, et al. First human exposure to FSH-CTP in hypogonadotrophic hypogonadal males. Hum Reprod. 2001 ;16(8):1592-1597.
32. Duijkers IJ, Klipping C, Boerrigter PJ, et al. Single dose pharmacokinetics and effects on follicular growth and serum hormones of a long-acting recombinant FSH preparation (FSH-CTP) in healthy pituitary-suppressed females. Hum Reprod. 2002;17(8):1987-1993.
33. Balen AH, Mulders AG, Fauser BC, et al. Pharmacodynamics of a single low dose of longacting recombinant follicle-stimulating hormone (FSH-carboxy terminal peptide, corifollitropin alfa) in women with World Health Organization group II anovulatory infertility. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):6297-6304.
34. Devroey P, Fauser BC, Platteau P, et al. Induction of multiple follicular development by a single dose of long-acting recombinant follicle-stimulating hormone (FSH-CTP, corifollitropin alfa) for controlled ovarian stimulation before in vitro fertilization. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2062-2070.
35. Beckers NG, Macklon NS, Devroey P, et al. First live birth after ovarian stimulation using a chimeric long-acting human recombinant follicle-stimulating hormone (FSH) agonist (recFSH-CTP) for in vitro fertilization. Fertil Steril. 2003;79(3):621-623.
36. Eldar-Geva T, Margalioth EJ, Ben-Chetrit A, et al. Serum inhibin B levels measured early during FSH administration for IVF may be of value in predicting the number of oocytes to be retrieved in normal and low responders. Hum Reprod. 2002;17(9):2331-2337.
37. Fawzy M, Lambert A, Harrison RF, et al. Day 5 inhibin B levels in a treatment cycle are predictive of IVF outcome. Hum Reprod. 2002 ;17(6) :1535-1543.
38. Fauser BC, Mannaerts BM, Devroey P, et al. Advances in recombinant DNA technology: corifollitropin alfa, a hybrid molecule with sustained follicle-stimulating activity and reduced injection frequency. Hum Reprod Update. 2009;15(3):309-321.
39. Data on file, N.V. Organon.
40. Fauser BC, Alper MM, Ledgerf W, et al. Pharmacokinetics and follicular dynamics of corifollitropin alfa versus recombinant FSH during ovarian stimulation for IVF. Reprod Biomed Online. 2010;21(5):593-601.
41. Doody KJ, Devroey P, Leader A, et al. No association between endogenous LH and pregnancy in a GnRH antagonist protocol: part I, corifollitropin alfa. Reprod Biomed Online. 2011;23(4):449-456.
42. Mardesic T, Zbuzeid M, Witjes H, et al. Success rates of early responders to corifollitropin alfa or daily rFSH in a large, randomized, double-blind trial. Presented at: 27th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology; Stockholm, Sweden; July 3-6, 2011.
43. Fatemi HM, Doody K, Witjes H, et al. A high ovarian response does not compromise the chance of pregnancy. Presented at: 27th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology; Stockholm, Sweden; July 3-6, 2011.
44. Leader A, Pang S, Witjes H, et al. Reduction of daily rFSH dose from stimulation day 8 onward in a corifollitropin alfa or rFSH treatment regimen does not compromise clinical outcome. Presented at: 27th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology; Stockholm, Sweden; July 3-6, 2011.
45. Hillensjo T, Yeko T, Witjes H, et al. Does treatment flexibility affect clinical outcome of either corifollitropin alfa or daily rFSH regimens? Presented at: 27th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology; Stockholm, Sweden; July 3-6, 2011.
46. Braude P, Rowell P. Assisted conception. III—problems with assisted conception. BMJ. 2003;327(7420): 920-923.

Новый комментарий