Кломифен. Кломифена цитрат. Клостилбегит.

Кломифен. Кломифена цитрат. Клостилбегит.

Кломифен, как химическое соединение известен с 1956 года. Благодаря своему стимулирующему действию на функцию яичников сразу признан удачным открытием. Первые оценочные публикации клинического опыта были посвящены лечению женщин с олиго и аменореей. Однако уже совсем скоро препарат используется для преодоления бесплодия, так как частота наступления беременности у проходящих лечение женщин оказалась неожиданно гораздо более высокой, чем ожидалось. Так Greenblatt RB и соавт., в 1961г опубликовали свое наблюдение о применении кломифена у женщин с ановуляторным бесплодием.  А уже в 1967г кломифен был одобрен FDA для лечения бесплодия.


Физические свойства. Химическая структура. Фармакодинамика. Фармакокинетика.

Кломифен по действию нестероидный селективный модулятор с хорошей связывающей способностью рецептора эстрогена.

На вид белый или бледно-желтый порошок без запаха, нестабильный в воздухе и на свету.

По химическому строению кломифен представляет из себя (E,Z)-2-(4-(2-Хлор-1,2-дифенилэтенил)фенокси)-N, N-диэтил-этанамин в виде цитрата с молекулярной массой
598,09

Препарат отличается высокой биодоступностью (боле 90%),  метаболизируется в печени, характеризуется длительной энтеро-гепатической рециркуляцией. Период полувыведения 5-7 дней. Основной путь экскреции с фекалиями, в меньшей степени с мочой. После введение кломифена в течение 5 дней в дозе 100 мг в сутки, обнаруживается в сыворотке в период до 30 дней. Именно длительностью выведения препарата объясняется легкий стимулирующий эффект, который иногда можно наблюдать в следующем за индуцированным естественным менструальном цикле.

Кломифен в препаратах доступен в виде рацемической смеси двух стереохимических изомеров:

• Zuclomifene (Zu-кломифен). Представляет из себя CIS- конфигурацию
• Enclomifene (En-кломифен). Представляет из себя TRANS- конфигурацию

Коммерческие лекарства характеризуются соотношением (38% Zu- кломифена и 62% En-кломифена).


Высокотехнологичная оценка фармакокинетики изомеров по отдельности (Mikkelson TJ и соавт.,1986г) показала, что каждый изомер выстраивает свой индивидуальный концентрационно-временной профиль. En-кломифен появляется и исчезает из плазмы крови гораздо быстрее и в более полном объеме, рисуя на графике сравнительно более кривую линию, чем Zu- кломифен. И несмотря на то, что доля Zu- изомера всего 38% от общей доли принимаемого препарата, его фактически регистрируемые плазменные концентрации оказываются значительно более высокими и стабильными. В этой связи необходимо отметить исследования, показывающие, что биологическая эффективность препарата у женщин объясняется прежде всего активностью Zu-кломифена (Charles D и соавт., 1969г; Pandya G и соавт., 1972г). Однако не ясно является ли Zu-кломифен более эффективным с позиции частоты овуляции, зачатия и вынашивания беременности при сопоставлении с классической смесью изомеров (MacLeod SC и соавт., 1970г; Murthy YS и соавт., 1971г; Van Campenhout J и соавт., 1973г; Connaughton JF и соавт., 1974г)

Все в большей степени кломифен оценивается с позиции возможностей лечении вторичного мужского гипогонадизма (Ioannidoukadis Stella, Wright Pat J. И соавт., 2006г). Есть мнение, что препарат в некоторых случаях может быть более привлекательным вариантом, чем ЗГТ тестостероном, особенно понимая его очевидные преимущества в виде не соизмеримо меньшей стоимости и удобства перорального приема (Taylor Frederick и соавт., 2010г), а так же отсутствия вторичного угнетения гонад, риск развития которого в некоторых случаях плюс ко всему требует дополнительных инъекций гонадотропинов (Kaminetsky Jed и соавт., 2009г). Интересно, но наблюдения показывают, что применительно к мужчинам большую эффективность, напротив, демонстрирует уже En-кломифен (Hill S, Arutchelva V, Quinton R, 2009г).


Механизм действия.

Основной механизм действия заключается в разрыве отрицательной обратной связи эндогенных эстрогенов на уровне рецепторов гипоталамуса (Kahwanago I и соавт.,1970г; Etgen AM и соавт., 1979г) по принципу антагонистической селективной блокады рецепторов, что в свою очередь вызывает вторичное повышение выделения гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) из гипоталамуса в гипоталамо-гипофизарной портал циркуляции, вызывая повышение уровней ФСГ и ЛГ, закономерную активацию когорты антральных фолликулов- собственно индукцию овуляции (Dickey RP и соавт., 1996г; Kousta E и соавт., 1997г). Увеличивающиеся фолликулы в свою очередь производят эстрадиол, концентрация которого несмотря на то, что превышает физиологическую, в присутствии кломифена не способна эффективно срабатывать в регуляторных структурах. При этом на гипоталамо-гипофизарном уровне организм продолжает воспринимать низкий уровень эстрадиола, примерно соответствующий середине лютеиновой фазы менструального цикла. Фактически получается, что эстрадиол больше не способен эффективно применять отрицательный биологический рычаг на активность гипоталамуса. При этом амплитуда секреция ГнРГ приобретает более частый, но низкий характер пульсации. Это хотя и реализуется в увеличение сывороточных концентраций гонадотропинов (ФСГ, ЛГ), но при этом концентрация ЛГ в сыворотке крови зачастую превышает концентрацию ФСГ (Vandenberg G и соавт., 1973г), что не может считаться физиологичным и вероятно в числе прочего является фактором снижения качества фолликула-ооцита-эмбриона и цикла лечения вообще. Необходимо отметить, что физиологический характер цирхорального ритма начала фолликулярной фазы предполагает более высокие импульсы секреции ГнРГ гипоталамусом, что реализуется в физиологическое превалирование ФСГ над ЛГ. Вторым значимым негативным следствием активности препарата считается клинически значимая блокада рецепторов эндогенных эстрогенов на уровне миометрия, эндометрия и цервикального канала, что реализуется в неадекватную пролиферацию слизистой полости матки, слабую реакцию желез цервикального канала и еще ряд негативных влияний.
Именно поэтому, несмотря на то, что кломифен способен индуцировать овуляцию у большинства ановуляторных женщин (по разным данным от 70% д 92% всех клинических случаев), частота наступления беременности остается довольно не высокой, объясняясь следующими основными фактами:

1. Изменение условий созревания ооцит-кумулюсного комплекса
2. Антиэстрогенный эффект на эндометрий.
3. Антиэстрогенный эффект на цервикальный канал
4. Снижение перфузии матки
5. Изменение сократительной активности матки, маточных тру и изменение механизмов транспорта эмбриона

В больших дозах кломифен приобретает эстрогенную активность, чем тормозит секрецию гонадотропинов. Не обладает гестагенным, кортикотропным, кортикостероидным, андрогенным и антиандрогенным эффектами.


Показания.

Препарат показан при ановуляторном бесплодии в условиях отсутствия клинически доказанного гипогонадотропного и гипергонадотропного состояний, как причины ановуляции.
Препарат спорно использовать при LUF- синдроме, недостаточности лютеиновой фазы, бесплодии неясного или трубного генеза, сколь либо выраженном бесплодии партнера, а также в циклах ЭКО в качестве моноиндуктора.

За длительный период использования препарата накоплена значительная доказательная база использования кломифена в группе ановуляторных пациенток (Practice Committee of the ASRM (Aug 2013). Согласно Кокрейновскому обзору 1998г, пяти рандомизированных исследований (Deaton, 1990г; Mels, 1987г; Fisch, 1989г; Glazener, 1990г), доминирование кломифена над плацебо не вызывает сомнения. Так же очередной систематический обзор 12 рандомизированных исследований (Beck JI и соавт., 2005г) в еще убедительнее подтвердил эффективность кломифена при сопоставлении с плацебо.    
Однако Кокрейновские обзоры (Hughes E и соавт., 2010г; Hughes E и соавт., 2000г) клинических исследований, посвященные уже оценке полезности использования кломифена у женщин с неясным генезом нарушения репродуктивной функции при сопоставлении с плацебо или выжидательной тактикой продемонстрировали отсутствие эффективности такого подхода.


Протоколы стимуляции.

Применение кломифена возможно по следующим протоколам индукции:

• Чистый протокол. Кломифен назначается в течение 5-и дней. Отмечено, что максимальная индуцированная сывороточная концентрация ФСГ у женщин нарастает после 5-и дневного приема и продолжается еще в течение 5-и дней. При этом дальнейшая администрация препарата неэффективна и характеризуется закономерным снижением концентрации ФСГ, несмотря на продолжение применение препарата, при этом концентрация ЛГ остается высокой на протяжении всего периода лечения (Adashi EY, 1984г; Messinis IE и соавт., 1998г). Первоначальная рекомендация гласила, что кломифен необходимо использовать с 5-ого дня менструального цикла. Данная тактика родилась из определенных принципиальных представлений. К пятому дню менструального цикла происходит физиологическое снижение уровня ФСГ. Что с одной стороны обеспечивает условия для нормальной конкуренции антральных фолликулов и облегчает выбор единственного доминирующего фолликула, теоретически самого лучшего качества, с другой стороны обеспечивает снижение количества развивающихся фолликулов, что в более ранее время, формирования представлений об оптимальной тактике проведения индукции, гарантировало снижение риска развития СГЯ, а это особенно важно в условиях отсутствия практической возможности ультразвукового контроля проводимого лечения. Сейчас мы понимаем, что отсрочка старта терапии до пятого дня менструального цикла, сопряжена со снижением качественной и количественной составляющих проводимой индукции, затягиванием цикла индукции и зачастую снижением результативности проводимого лечения вообще. Подбор стартовой дозы в монопротоколе производится от минимальной терапевтической, как правило, 50мг/день, при необходимости с увеличением  принимаемой дозы с шагом плюс 50мг/день, при отсутствии должного фолликулярного ответа в проводимом ранее цикле лечения. Считается, что минимальной дозы в 50мг достаточно половине всех пациенток, у которых удается добиться беременности терапией кломифеном вообще (Messinis IE и соавт., 1997г). При значительном увеличении дозы (выше 150мг/сутки) снижается частота наступления беременности (Kausta E и соавт., 1997г)
• Чистый протокол с кломифеном и триггером овуляции. Известен на сегодняшней день, как наиболее часто используемая модификация чистого протокола индукции кломифеном. Предполагает тот же подход, что и чистый протокол, но с применением триггера овуляции в виде единовременной дозы ХГЧ (5000+10000Ед) в день, когда доминирующие фолликулы достигнут предполагаемой зрелости (среднего диаметра 18-20мм).
• Комбинированный протокол с использованием кломифена, гонадотропинов и антагониста ГнРГ. Предполагает проведение стимуляции яичников со второго-третьего дня менструального цикла кломифеном по базовому чистому протоколу с фоновым или последовательным подключением гонадотропинов. Подход предполагает определенную вольность в проведении индукции и допускает различные схемы введения гонадотропинов в зависимости от ожидаемого ответа и поставленных задач. Старт с первого или шестого дня индукции, введения ежедневно или через день, минимальные или средние дозы гонадотропинов. Учитывая возможность получения качественно более сильного фолликулярного ответа, протокол зарекомендовал себя, как достаточно надежный в условиях резистентности к кломифену в рамках чистого протокола. Кроме того, данный подход обеспечивает снижение потребности в гонадотропинах при наличии потенциальной возможности индукции мультифолликулярного ответа, что позволяет расценивать его, как возможный при проведении стимуляции суперовуляции в цикле ЭКО. Однако сравнительно не высокая частота наступления беременности (Engel J и соавт., 2002г), на данный момент не позволяет использовать комбинированный протокол в широкой практике ЭКО. Между тем упрощенная версия комбинированного протокола, предполагающая минимальный фолликулярный ответ, в условиях попытки естественного зачатия или цикла и искусственной инсеминацией спермой позволяет не только снизить потребность в гонадотропинах, но и отказаться от использования антагониста ГнРГ с экономической целью, сохраняя при этом сравнительно более высокую частоту наступления беременности при сопоставлении с чистым протоколом.
• Альтернативные терапевтические подходы, зарекомендовавшие себя в случае резистентности к кломифену. Исследователями отмечено, что потенцирование эффекта кломифена в группе пациенток с СПКЯ и инсулинорезистентностью происходит в комбинации с метформином, на фоне длительного (не менее 3-ех месяцев) использования последнего (Nestler JE и соавт., 1998г; Lord JМ и соавт., 2003г). Предшествующее лечение препаратами комбинированной оральной контрацепции (КОК) не менее 6-и месяцев эффективно с позиции частоты наступления беременности (Beck JI и соавт., 2005г). Назначение дексаметазона одновременно с кломифеном потенциально эффективно с позиции частоты наступления беременности (Beck JI и соавт., 2005г). Однако одновременное применение кломифена и бромокриптина не улучшает прогноз индукции в пересчете на частоту наступления беременности (Beck JI и соавт., 2005г). Так же предшествующее лечение гестагенами не улучшает прогноз индукции овуляции в следующем цикле.   

Важной особенностью любого протокола стимуляции овуляции кломифеном остается необходимость дополнительного применения эстрогенов в конце фолликулярной фазы лечебного цикла. Эстрадиол содержащие препараты подключаются с момента, когда доминирующие фолликулы приобретут известную инерционную способность к дальнейшему росту, игнорируя еще большую тенденцию к снижению сывороточной концентрации ФСГ, в ответ на введение эстрадиола. На практике, старт дополнительной эстрогеновой поддержки ориентирован на средний диаметр доминирующего фолликула, как правило 14-15 мм. При таком подходе удается компенсировать негативный эффект кломифена на пролиферативную активность слизистой цервикального канала и полости матки. Считается, что максимальная доза эстрадиола не должна превышать 4 мг в сутки. 
Контроль фолликулярного ответа, а также динамики функциональных изменений слизистой цервикального канала и полости матки в обязательном порядке осуществляется посредством динамического ультразвукового обследования.

Несмотря на высокую эффективность попытки индукции овуляции кломифеном в условиях правильной выборки пациенток и протокола стимуляции, статистически каждая пятая женщина, особенно в случае СПКЯ, остается к нему резистентной. В этой связи совершенно логично расширить объем лечебных действий до попытки индукции овуляции гонадотропинами в том числе в рамках экстракорпорального оплодотворения или обсуждение выбора в качестве оптимального шага проведения оперативного лечения с целью коррекции поликистозных яичников, а при неэффективности привлечение в программу ВРТ донора ооцитов.   


Побочные эффекты. Безопасность для женщины и ребенка.

Препарат хорошо переносится и в целом характеризуется редкими нежелательными проявлениями. Так из наиболее часто встречаемых: 

• приливы (10%)
• дискомфорт, вздутие живота или метеоризм (5%)
• тошнота и рвота (2%)
• дискомфорт в груди (2%)
• визуальные проявления (расплывание, мигание, нарушение цветового восприятия)
• головная боль (1,5%)
• многоплодие (5%), в подавляющем большинстве случаев двойни (Kausta E и соавт., 1997г)
• СГЯ (менее 1%), в подавляющем большинстве случаев легкий (Kausta E и соавт., 1997г)

Довольно долгое время в литературе обсуждается факт возможного роста риска развития рака яичников при длительном лечении кломифеном больше 12-и месяцев. Поэтому, например, Комитет по контролю безопасности лекарственных средств в Великобритании давно вынес рекомендацию практикующим докторам придерживаться ограничения периода лечения кломифеном не более 6 месяцев. Однако для объективности необходимо отметить, что в большинстве известных докладов повышение риска развития рака яичников  так и не было подтверждено, или вроде бы подтверждено (Trabert B и соавт., 2013г) но в большей степени для тех женщин, у которых так и не удалось добиться беременности вовсе, что в общем и в таком контексте является предметом продолжающейся дискуссии по настоящее время (Gadducci A и соавт., 2013г)

Есть исследования, показывающие повышение риска возникновения врожденных пороков, особенно дефектов нервной трубки плода (Anencephaly ovulation stimulation subfertility
and illegitimacy, 1973г; Singh M и соавт., 1978г; Dyson JL и соавт., 1973г; Sandler B 1973г; Field B и соавт., 1974г; Berman P, 1975г; James WH 1974г; Shoham Z и соавт., 1991г), однако по другим данным эти проявления вписываются в нормальный общепопуляционный диапазон (Bridgewater NJ, 2013г; Harlap S, 1976г).
В обсуждении риска прерывания беременности наиболее объективным принято считать сравнительное исследование Dickey RP и соавт., 1996г, в котором приняли участие 1744 беременные после наведенной овуляции кломифеном и 3245 женщин, у которых беременность наступила спонтанно. Авторы продемонстрировали абсолютно одинаковую частоту прерывания беременности в обеих группах. 

В качестве отступления от прямой линии необходимо отметить, что кломифен включен в список Всемирного антидопингового агентства незаконных допинговых препаратов в спорте (The WADA Prohibited List 2012г).


Резюме:

По сей день кломифен остается наиболее часто используемым и одним из самых популярных препаратов при проведении стимуляции овуляции, в особенности на до высокоспециализированных этапах лечения. Несмотря на невысокую частоту наступления беременности, это объясняется очень просто.

• Минимальная стоимость
• Высокая безопасность
• Легкость контроля проводимого лечения
• Лекарственная форма, подразумевающая пероральный прием и отсутствие необходимости в инъекциях

Те привлекательные особенности, которые позволяют врачу голосовать за кломифен, при выборе препарата для проведения стимуляции овуляции. Однако очевидным остается факт того, что даже в условиях правильной выборки пациенток, кломифен нужно уметь правильно применять, подбирая наиболее эффективную тактику стимуляции, а кроме того не останавливаться на нем длительно, тем более учитывая большой спектр сегодняшних возможностей в вопросах преодоления бесплодия.

Новый комментарий