Концепция селективного переноса, или Один эмбрион- один плод- один здоровый ребенок

Концепция селективного переноса эмбриона (СПЭ), или 
Один эмбрион- один плод- один здоровый ребенок





Введение

Международная классификация болезней (МКБ-10): N97- Бесплодный брак

Каждому столкнувшемуся с этим состоянием (врачу и пациенту) совершенно очевидно, что бесплодие действительно болезнь, разрушающая личность. К сожалению, пока мы не отчетливо понимаем, что лечение бесплодия не заканчивается в момент наступления беременности. Это заболевание может считаться излеченным, только когда в семье или у отдельного нуждающегося человека появится здоровый ребенок.

Важно помнить, именно здоровый. Заменив один диагноз семьи (N97) на другой (из группы врожденных патологий) можно окончательно разрушить все.

Важно понимать, что нет ничего хуже в жизни любого человека, чем собственный больной ребенок. И как ни грустно это осознавать, но иногда лучше вовсе не иметь ребенка, чем видеть, как он страдает.

Лечение бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения сопряжено с большей вероятностью врожденных проблем со здоровьем для вынашиваемого плода (Edwards RG, Ludwig M., 2003г) и большими рисками для вынашивающей женщины. С этим фактом желательно согласиться, не отрицать его в принципе, а искать пути для снижения потенциальных рисков, как в общей популяции пациентов, так и у каждой женщины, обратившейся за помощью. И если на большинство негативных факторов (например, анамнез, возраст) мы пока влиять практически не способны, один из них, а именно многоплодие, нуждается в углубленном рассмотрении, так как является абсолютно рукотворным, и поэтому по праву считается ятрогенным осложнением лечения методами вспомогательной репродукции.



Риски для женщины при многоплодной беременности

Вынашивание беременности- выматывающий экзамен практически для всех органов и систем материнского организма. Дополнительная нагрузка в этот период времени может иметь фатальные последствия, провоцируя декомпенсацию регуляторных и метаболических механизмов. Поэтому не удивительно, что многоплодная беременность, требующая больших ресурсов от женщины, расценивается, как потенциальный риск развития осложнений в период беременности и родов.
Сразу ряд исследований отметил высокий риск развития преэклампсии и связанных с ней последствий для женщины  (Duckitt K, Harrington D, систематический обзор контролируемых исследований, 2005г; Erez O, Vardi IS, Hallak M и соавт., 2006г.; Allen VM, Wilson RD, Cheung A,  2006г).

Повышение риска развития диабета беременных (Adler-Levy Y, Lunenfeld E, Levy A., 2007г), особенно у пациенток с ожирением (Dokras A, Baredziak L, Blaine J и соавт., 2006г.)

Повышение риска осложнений у беременных женщин с имеющимся сахарным диабетом (Hod M, Jovanovic L, 2007г)

Повышение риска сердечно-сосудистых осложнений у женщин с синдромом Шершевского-Тернера (Foudila T, Söderström-Anttila V, Hovatta O, 1999г.; Hovatta O., 1999г; Bondy CA, 2007г.).

Возрастает и вероятность оперативного родоразрешения



Риски для плода при многоплодной беременности и попытки решения проблемы многоплодия в ЭКО

Известно, что при многоплодной беременности возрастает вероятность возникновения врожденных пороков развития.
Sperling L, Kiil C, Larsen LU и соавт., 2007г. показали повышение риска врожденных пороков развития и хромосомной патологии у плода при многоплодной беременности.
Caputo S, Russo MG, Capozzi G и соавт., 2005г зафиксировали повышение риска возникновения врожденных пороков развития сердца в популяции дизиготных близнецов
К аналогичным выводам пришли исследователи Hajdu J, Beke A, Marton T и соавт., в 2006г при оценке многоплодных беременностей;
Ben-Ami I, Vaknin Z, Reish O и соавт., 2005Г отметили увеличение числа анэнцефалии у близнецов младенцев, рожденных после искусственного оплодотворения.

Активное внедрение методики ЭКО в практическую медицину вскоре потребовало глобальный учет результатов лечения. Так уже через несколько лет сразу в ряде стран были созданы национальные реестры ВРТ, аргументировано показывающие тенденции, достоинства недостатки метода ЭКО.

Анализ Шведского национального реестра, включающий 5680 новорожденных детей после ЭКО за период с 1982-1995гг продемонстрировал высокий риск преждевременных родов при многоплодной беременности, который возрастал с увеличением числа вынашивающих плодов (Bergh T, Ericson A, Hillensjö T, Nygren KG, Wennerholm UB, 1999г). Более того, в отчете зафиксировано, что повышенный риск преждевременных родов являлся основной причиной заболеваемости и смертности среди детей после ЭКО. Полученные результаты сравнивались с общей популяцией новорожденных детей в Швеции (1 505 724 детей) за тот же период времени. Было отмечено, что частота многоплодия после ЭКО в 27 раз выше общепопуляционной (27% против 1%).
Ожидаемо возрастали показатели:

• преждевременных родов (30,3% против 6,3% в контрольной популяции), интересно но в другом исследовании отмечено, что остановка развития одного из близнецов на раннем сроке в рамках не монохориальной беременности, так же не избавляет от риска преждевременных родов уже казалось бы сингл-беременности (Pinborg A, Lidegaard O, Freiesleben NC, Andersen AN, 2007г) 
• низкого веса при рождении (< 2500г) (27,4% против 4,6%)
• перинатальной смертности (1,9 % против 1,1%).

Дополнительный анализ той же группы из 5680 детей (Strömberg B, Dahlquist G, Ericson A и соавт., 2002г) показал

• увеличение частоты неврологической патологии, из которой наиболее часто встречался церебральный паралич
• возрастание риска задержки развития

В обоих исследованиях статистическая разница сглаживалась при поправке на многоплодие. Как следствие этих результатов, в Швеции ЭКО клиникам было разрешено переносить только один развивающийся эмбрион и только в исключительных случаях два.

Созвучные выводы анализа одно и многоплодных беременностей национального реестра ВРТ были получены в Дании (8602 детей, рожденных после ЭКО за период 1995-2000гг) Pinborg A, Loft A, Nyboe Andersen A., 2004г. Выводы анализа:

• возрастание риска преждевременных родов в 10 раз
• возрастание риска мертворождения в 2 раза.
• в добавление, возрастание числа основных пороков в 2,3 раза, при этом из ЭКО детей с пороками развития, 70% родились от многоплодной беременности (Merlob P, Sapir O, Sulkes J, Fisch B., 2005г)

Принимая во внимание очевидные риски многоплодия в июле 2003 года в Бельгии также на законодательном уровне введено ограничение количества переносимых эмбрионов в парах с ожидаемо высокой вероятностью наступления беременности. Практикующим репродуктологам клиник ЭКО рекомендовано учитывались возраст пациентки и порядковый номер попытки. Во всех бельгийских центрах ЭКО должны быть соблюдены следующие правила:
Для пациенток в возрасте до 35 лет:

• 1-ый цикл, допускается перенос только одного эмбриона
• 2-ой цикл, допускается перенос одного или двух эмбрионов, в зависимости от качества эмбриона. Перенос двух эмбрионов допускается только при удовлетворительном качестве эмбрионов.
• 3–6-ой цикл, допускается перенос не более двух эмбрионов.

Для пациенток в возрасте от 35 до 39 лет:

• 1–2-ой цикл, допускается перенос не более двух эмбрионов
• 3–6-ой цикл, допускается перенос не более трех эмбрионов

Для пациенток в возрасте от 39 до 42 лет количество переносимых эмбрионов не регламентируется.

Gordts и соавт., в 2005г., проанализировали 6-и месячный период действия нового закона. Авторами было показано снижение частоты наступления многоплодной беременности в 6,3 раза (3% против 19%, до вступления в силу нового правила).
Через год, в 2006г, Van Landuyt и соавт., опубликовали сравнительное исследование, оценивающее 15-и месячные интервалы до и после вступления в силу новых правил. Авторы зафиксировали значительное снижение частоты наступления многоплодной беременности с 29,1% до 9,5% (во всех группах пациенток) и с 28,9% до 6,2% среди пациенток моложе 36 лет. При этом, что очень важно, без разницы в частоте наступления беременности за оба периода. De Brock и соавт., в том же 2006г., фактически подтвердил эти выводы.

На сегодняшний день те или иные рекомендации по снижению вероятности наступления многоплодной беременности, как исхода лечения методами ВРТ приняты практически всеми репродуктивными школами и сообществами. Однако необходимо заметить, что во многом они расходятся, позволяя доктору самому определяться в выборе оптимальной тактики. Последние рекомендации Общества вспомогательных репродуктивных технологий (SART), предлагают ориентироваться на стадию переносимых в полость матки эмбрионов, соотнося эмбриологическую картину с прогнозом проводимого лечения, возрастом. Как пример хорошего прогноза предлагается пациентка до 35 лет, впервые проходящая ЭКО по причине бесплодия, вызванного трубным фактором, которой проводят перенос эмбрионов 3-го дня и рекомендуется перенос одного или двух эмбрионов. Для такой же возрастной группы и такого же переноса эмбрионов 3-го дня, но с неблагоприятным прогнозом (повторное ЭКО или эмбрионы среднего качества) рекомендуется перенос трех эмбрионов.

Рекомендации Общества вспомогательных репродуктивных технологий (SART), 2008г

Эмбрионы на стадии дробления

Прогноз	Возраст <35л	Возраст 35-37л	Возраст 38-40л	Возраст >40л
Благоприятный	1-2	2	3	5
Все остальные	2	3	4	5

Бластоцисты

Прогноз	Возраст <35л	Возраст 35-37л	Возраст 38-40л	Возраст >40л
Благоприятный	1	2	2	3
Все остальные	2	2	3	3

Даже без ближайшего рассмотрения понятно, что рекомендации SART гораздо более лояльны, чем европейские.  Так в Швеции после предложения национального совета здравоохранения о выработке механизмов снижения количества многоплодных беременностей, клиники совместно выработали следующие критерии к выбору СПЭ:

• возраст женщины до 40 лет
• три и менее неудачных попыток ЭКО
• не менее двух эмбрионов хорошего качества

Проблема рисков связанных с многоплодием актуальна и для России. Так в регистре ВРТ РАРЧ за 2011г в разделе «Сроки завершения беременности родами в зависимости от вида процедуры ВРТ и числа плодов» сказано: доля поздних абортов и родов в 28 – 32 недели беременности при двойне в 2–4 раза выше, чем при одноплодной беременности, а при тройне и большем числе плодов это различие в программах ВРТ составляет 4–10 раз (Отчет за 2011 год ВРТ в России, В.С. Корсак, А.А.Смирнова, О.В.Шурыгина). При этом число родов двойней составило 22,7%, тройней более 1,36% от общего числа родов после ЭКО/ИКСИ (2117, 127 из 9329, соответственно), таб. 5а. Созвучные цифры поучены при анализе других методов ВРТ (Thawing, Донация ооцитов). При этом динамика в отношении склонения к выбору СПЭ за последние пять анализируемых лет не наблюдается, колеблясь в  пределах 5% от общего числа переносов (15,8-20,1% в группе ЭКО/ИКСИ, 14,9-20,3% в группе Thawing, и еще меньшая 9,9-17,1%, в группе донации ооцитов). Важно понимать, что данная статистика не совсем объективна в попытке учета доли истинного СПЭ, так как учитывает лишь общее число переносов по одному эмбриону, без уточнения количества доступных эмбрионов хорошего качества в каждом конкретном случае и учета вынужденного переноса единственного развивающегося эмбриона.



Тактика селективного переноса

С момента появления метода ЭКО в широкой практике сразу стало ясно, что основной его проблемой является относительно невысокая частота наступления беременности на попытку, которая снижается еще больше, при переносе в полость матки одного эмбриона. Совершенно понятно, что и доктору и пациенту в таких условиях сложно отказаться от очевидного стимулирования результатов лечения, пусть даже за счет увеличения вероятности многоплодия. Учитывая значительные моральные и финансовые затраты пациентов на проводимое лечение, лечащего доктора такой расклад побуждает увеличивать количество переносимых эмбрионов более одного.   
Что еще более важно, не каждый пациент имеет ожидаемо высокую вероятность наступления беременности, а из этого следует, что снижая число переносимых эмбрионов, доктор осознано обрекает пациентов на еще худший прогноз, что объективно не хочется допускать ни специалисту, ни пациентам, «идущим» за результатом.
Логичным в таких условиях вывод можно считать только один: не каждому пациенту должно быть перенесено более одного эмбриона, также как не каждому пациенту мы можем позволить себе селективный перенос, как логичный шаг, завершающий протокол лечения методом ЭКО. Но, как это часто бывает в медицине, не всегда понятно, куда именно необходимо отнести каждого конкретного пациента.  

Для того, чтобы быть столь же эффективным как перенос нескольких эмбрионов, пациенты для СПЭ должны проходить по некоторым критериям. Применение СПЭ в общей популяции пациентов, вне критериев отбора приводит к снижению частоты наступления беременности (van Montfoort AP, Fiddelers AA, Land JA и соавт., 2007г). Разработка оптимизирующих критериев к популяризации СПЭ и применения его как тактики, балансировки между эффективностью и потенциальными рисками одна из самых сложных задач практической репродукции человека. Теми же авторами (van Montfoort AP, Fiddelers AA, Land JA и соавт., 2007г) предложены следующие критерии отбора:

• возраст пациентки
• количество ранее неудачных циклов лечения
• качество переносимых эмбрионов

Gerris и соавт., 1999 г., 2002 г., Martikainen и соавт., 2001г. предположили, что молодые женщины с эмбрионом хорошего качества больше всего подходят для переноса одного эмбриона, по крайней мере, в пределах одного свежего цикла лечения.
Так, Gerris J, De Neubourg D, Mangelschots K и соавт., 1999г провели сравнение на выборке пациенток моложе 34 лет, всего 53 пары, имеющие не менее двух эмбрионов хорошего качества на перенос. Частота наступления беременности СПЭ была 42,3%, а среди пар с переносом двух эмбрионов- 48,1% , но с увеличением частоты вынашиваемых двоен до 30%.

Martikainen H, Tiitinen A, Tomás C и соавт., 2001г отчитались о многоцентровом исследовании в Финляндии, включающем 144 пары пациентов, имеющих более одного хорошего эмбриона. Общая частота наступления беременности на эмбриотрансфер составила 32,4% и 47,1% в группах СПЭ и переноса двух эмбрионов, соответственно. Исследователи отметили, что отмеченная разница не была статистически значительной. Кумулятивные показатели наступления беременности после Thawing циклов составили 47,3% в группе СПЭ и 58,6% в группе с переносом нескольких эмбрионов, однако в последней группе 39% беременностей оказались многоплодными.

Thurin A, Hausken J, Hillensjö T. и соавт., 2004г в большом Северо-Европейском многоцентровом исследовании, сравнивающем частоту наступления беременности у пациенток моложе 36 лет, имеющих более одного хорошего эмбриона на день переноса, обнаружили сравнимую частоту родов живым плодом при переносе пациенткам одного свежего эмбриона и одного замороженного эмбриона в последующем цикле и при двойном переносе свежих эмбрионов. Рождение было зафиксировано в 142 случаях первой группы (42,9 %), и у 128 женщин (38,8 %) в группе СПЭ, как видно без существенной разницы, но двоен после СПЭ был значительно  (0,8% против 33,1%) ниже.

Отмечено, что соизмеримая вероятность наступления беременности возникает при селективном переносе бластоцисты (коэффициент рождаемости 53,8%) и двух бластоцист хорошего качества (коэффициент рождаемости 54,4%). Однако с большой разницей в количестве вынашиваемых многоплодных беременностей, 3,1% в группе СЭТ и 51% в группе неселективного переноса (Styer AK, Wright DL, Wolkovich AM, Veiga C, Toth TL., 2008г.)

Криоконсервация позволяет добиться соизмеримой кумулятивной частоты наступления беременности в группах с селективным и множественным переносом эмбрионов (Tiitinen A, Hydén-Granskog C, Gissler M., 2004г.; Hydén-Granskog C, Unkila-Kallio L, Halttunen M, Tiitinen A., 2005г.)

Циклы экстракорпорального оплодотворения с привлечением донорских ооцитов имеют хорошие результаты лечения при переносе одного эмбриона (Söderström-Anttila V, Vilska S, Mäkinen S, FoudilaT, Suikkari AM, 2003г.; Söderström-Anttila V, Vilska S, 2007г.)



Выводы

1. Многоплодная беременность несет очевидные риски как для матери, так и для плода. О чем необходимо информировать пациентов, проходящих лечение методами ВРТ
2. Многоплодие в цикле ВРТ можно исключить, используя СПЭ.
3. СПЭ в общей популяции пациентов без предварительного отбора снижает частоту наступления беременности на цикл лечения. Наиболее логичными критериями для отбора пациенток можно считать: возраст пациентки, количество ранее неудачных циклов лечения, качество переносимых эмбрионов
4. СПЭ должен практиковаться у пациенток с ожидаемо высокой успешностью лечения.
5. Криоконсервация позволяет добиться хорошей кумулятивной частоты наступления беременности без увеличения риска многоплодия
6. Пациенткам с высоким риском осложнений в течение беременности должен применяться СПЭ, несмотря на снижение частоты наступления беременности.
7. Каждая клиника ЭКО в общем и практикующий репродуктолог в частности должны стремиться к снижению числа многоплодных беременностей, постоянно пересматривая принятую тактику, взвешивая общую результативность с долей многоплодных беременностей.
   

Новый комментарий