| Опубликовано: Денис Огородников | 02 июля 2014 09:19 |
Статьи /
Крайнон (гель прогестерона)
КРАЙНОН (гель прогестерона)
Видео презентация препарата Крайнон 8%
Описание
Крайнон® (гель прогестерона) представляет собой биоадгезивный вагинальный гель, содержащий микронизированный прогестерон в виде эмульсии, поставляется в форме однокомпонентного полиэтиленового аппликатора для одноразового применения. Носителем является эмульсия «масло в воде», содержащая набухающий в воде, но не растворимый в ней полимер поликарбофил. Прогестерон частично растворим как в масляной, так и в водной фазе носителя, при этом большая часть прогестерона представлена суспензией. Физические характеристики Крайнона® —гель белого или близкого к белому цвета мягкой консистенции.
Каждый аппликатор содержит 1,125 грамма геля Крайнона®, в состав которого входят 90 мг (8% гель) прогестерона и вспомогательные вещества (глицерин, минеральное масло, поликарбофил, карбомер 934Р, глицерид гидрированного пальмового масла, сорбиновая кислота, натрия гидроксид и очищенная вода).
Показания
Крайнон® 8% (гель прогестерона) применяют для прогестероновой поддержки и заместительной гормональной терапии, в том числе после вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
В естественном менструальном цикле синтез прогестерона происходит в желтом теле — структуре, формирующейся из пустого фолликула после выброса яйцеклетки в середине менструального цикла. Прогестерон вызывает трансформацию эндометрия (внутреннего слоя матки), рост которого обусловлен воздействием эстрогенов. В результате эндометрий становится восприимчивым (рецептивным) для имплантации эмбрионов и поддержки ранней беременности. Синхронизация процессов эмбрионального развития и рецептивности эндометрия начинается с момента овуляции и секреции прогестерона желтым телом. Эмбрион перемещается в полость матки из фаллопиевых труб через 4 или 5 дней после овуляции (соответственно, 18-й или 19-й день цикла) на стадии морулы, имплантация происходит на 20-й или 21-й день цикла на стадии бластоцисты. В этот период отмечается максимальная секреция желез, и эндометрий оптимально подготовлен для имплантации эмбриона. Таким образом, очевидно, что наступление беременности зависит не только от успешного оплодотворения и качества эмбриона, но и от рецептивности эндометрия.
В то время, как в яичнике происходят процессы подготовки к выбросу яйцеклетки, эндометрий готовится к имплантации. Сразу же после менструации толщина эндометрия составляет 12 мм, он в основном представлен базальным слоем. В фолликулярную фазу, которая начинается по завершении менструации, происходит двух-трехкратное утолщение эндометрия, эти изменения называют фазой пролиферации. Эстрогены, синтезируемые в фолликулах яичников, оказывают непосредственное влияние на рост эндометрия в эту фазу. Такой рост обычно продолжается вплоть до дня овуляции, происходящей примерно на 14-е сутки идеального 28-дневного менструального цикла1.
Процессы созревания эндометрия и приобретения рецептивности для имплантации эмбрионов происходят под воздействием прогестерона. В течение 48 — 72 часов после овуляции в клетках эндометриальных желез появляются богатые гликогеном субнуклеарные вакуоли. Это является первым свидетельством прогестационного влияния. Кровеносные сосуды и железы приобретают максимально извитой характер, нарастает секреторная активность. Строма эндометрия становится отечной и более васкуляризованной. Стромальные клетки и их ядра увеличиваются в размерах, это называют псевдодецидуальной реакцией. Толщина эндометрия возрастает до 5 — 6 мм. В середину лютеиновой фазы, через 6 — 7 дней после овуляции, эндометрий оптимально подготовлен к имплантации эмбриона1.
Если оплодотворение яйцеклетки не произошло, желтое тело подвергается Дегенерации (примерно через 10 дней после овуляции), что сопровождается резким прекращением гормональной стимуляции. В результате этого происходит спадение и разрушение секреторных желез с последующим отторжением наружных слоев эндометрия — начинается менструация.
Если наступает беременность, желтое тело продолжает секретировать прогестерон, однако его функциональная активность обычно снижается с седьмой недели гестации. В этот период происходит лютеоплацентарная передача функции синтеза прогестерона, главным источником вплоть до родоразрешения становятся трофобласт и децидуальная оболочка.
Хирургическое удаление желтого тела до восьмой недели гестации неизбежно вызывает спонтанный аборт. Заместительная терапия экзогенным прогестероном после лютэктомии сопровождается прогрессированием беременности. Удаление желтого тела после 10 — 12 недель гестации не оказывает влияния на течение беременности2.
Очевидна основополагающая роль прогестерона для достижения и прогрессирования беременности. Этот гормон оказывает существенное влияние на подготовку эндометрия к имплантации и поддержку жизнеспособной беременности.
Биоадгезия с поликарбофилом —инновационный подход к проблеме поступления прогестерона в женский организм
Поликарбофил — превосходный носитель лекарственных веществ для вагинального введения
Поликарбофил разработан для имитации действия отрицательно заряженного муцина — гликопротеинового компонента слизи, ответственного за ее связывание с эпителиальными поверхностями.
Поликарбофил представляет собой полимер перекрестного строения, обладающий слабой кислотной активностью. Множественные карбоксильные радикалы служат источником отрицательного заряда и обеспечивают водородное связывание с поверхностью клеток. Водородные связи являются слабыми, но в силу их большого количества в поликарбофиле — устойчивыми3,4.
Нерастворимый в воде полимер поликарбофил находится в соединении с клетками влагалищного эпителия вплоть до их отторжения, обычно до 3 — 5 дней5. В противоположность этому при использовании водорастворимых биоадгезивных полимеров
они подвергаются вымыванию из тканей влагалища в течение нескольких часов.
Поскольку карбофил является слабой кислотой с высокой буферной емкостью, он поддерживает рН влагалища в физиологических пределах (около 4,5) и таким образом способствует защите от инфекционных агентов5. Кроме того, поликарбофил может абсорбировать воду в количествах, превышающих его собственный вес в 100 — 800 раз4.
Поликарбофил не подвергается всасыванию из-за крупных размеров молекулы. Он не обладает иммуногенностью, хотя в лабораторных условиях возможно индуцировать образование антител к полимеру. Эти свойства позволяют считать поликарбофил превосходным носителем лекарственных веществ для вагинального введения.
Крайнон® — контролируемое непрерывное высвобождение прогестерона
Крайнон® — вагинальный гель микронизированного прогестерона в системе растворимой эмульсии. Как указано в разделе «Описание», носителем для контролируемого высвобождения препарата является эмульсия «масло в воде», содержащая набухающий, но нерастворимый в воде биоадгезивный полимер поликарбофил. Прогестерон частично растворим как в масляной, так и в водной фазе носителя, при этом значительная часть прогестерона представлена в форме суспензии.
Частичная растворимость в масляной и водной фазах суспензии позволила создать систему контролируемого высвобождения прогестерона
Прогестерон хранится в виде липофильной фракции во взвешенном состоянии в составе геля, таким образом создается резервуар для его пролонгированного высвобождения. Небольшое количество прогестерона также растворено в водной фазе. Вне зависимости от пути введения (в т.ч. и при вагинальном) только водная фракция лекарственного вещества распределяется в структурах матки и может поступать в системный кровоток. Поэтому абсорбция прогестерона из Крайнона® не зависит от адекватной местной гидратации, так как растворимый в водной фазе прогестерон доступен сразу после введения. В частности, всасывание прогестерона из Крайнона® не зависит от крайне изменчивой вагинальной секреции — в отличие от препаратов прогестерона на масляной основе и других негидрированных форм.
Масляная и водная фазы находятся в динамическом равновесии. Поскольку прогестерон поступает в ткани и кровоток из водной фазы, происходит его замещение из запасов масляной фазы или резервуара суспензии, таким образом поддерживается контролируемое высвобождение прогестерона. Биоадгезивная система доставки на основе поликарбофила в Крайноне® также обеспечивает постоянный выброс прогестерона.
Вагинальное введение прогестерона
Преимущественное распределение
Несмотря на то, что специфические механизмы действия Крайнона® (геля прогестерона) при вагинальном введении окончательно не ясны, многочисленные исследования различных форм прогестерона свидетельствуют об отсутствии зависимости между уровнем прогестерона в сыворотке крови и физиологическим действием на эндометрий. Сывороточные значения на фоне терапии Крайноном® обычно ниже физиологических, хотя реакция эндометрия после его интравагинального введения соответствует типичной секреторной трансформации, что предполагает «эффект первичного поступления в матку»6,9.
Контролируемое постоянное высвобождение необходимо для обеспечения всех преимуществ непосредственного попадания в орган-мишень, так как диффузия прогестерона из шейки матки к ее дну занимает около 5 часов, после чего достигаются устойчивые тканевые концентрации. Непрерывное функционирование биоадгезивной системы доставки обеспечивает доступность прогестерона как минимум в течение 48 часов после однократной вагинальной аппликации, поэтому препарат эффективен при введении один раз в сутки10. Без специальной системы контролируемого постоянного высвобождения, разработанной для Крайнона®, поддержание устойчивой концентрации в эндометрии в течение такого интервала дозирования (24 — 48 часов) невозможно.
В исследовании, проведенном доктором Carlo Bulletti и соавт. в Университете г. Болонья, было продемонстрировано, что введенный вагинально микронизированный прогестерон поступает непосредственно в матку, минуя системный кровоток6. При изучении модели маточной перфузии ex-vivo (39 женщин с гистерэктомией) обнаружили, что после влагалищной аппликации смесь радиоактивного и нерадиоактивного прогестерона (100 мг) прогрессивно перемещается в матку, достигая высоких концентраций как в эндометрии, так и в миометрии. В этой работе прогестерон поступал в эндометрий в конце первого часа после влагалищной аппликации. Через час происходило накопление прогестерона в эндометрии и миометрии, через 4 часа его концентрации достигали, соответственно, 185 ± 155 и 254 ± 305 нг / 100 мг ткани. (Содержание прогестерона в эндометрии было выше в тех случаях, когда эксперимент проводили на матках, удаленных в лютеиновую фазу [280 ±156 нг / 100 мг ткани эндометрия], против удаленных в пролиферативную фазу менструального цикла [74 ± 28 нг / 100 мг ткани эндометрия].) На пятый час после аппликации прогестерон распределялся во всех структурах матки, и достигались его устойчивые тканевые концентрации6.
Сравнение вагинального и внутримышечного путей введения прогестерона
В исследовании Miles и соавт. у женщин с отсутствующими яичниками, планировавших участие в программе донорства яйцеклеток, показано, что после вагинального введения микронизированного прогестерона происходит увеличение его содержания в матке, а не в сыворотке крови. Маточные концентрации прогестерона существенно ниже при внутримышечном введении 7. Кроме того, в этом и других исследованиях продемонстрировано, что вагинальное введение прогестерона сопровождается синхронной (in-phase) секреторной трансформацией эндометрия7,8.
В рандомизированном открытом исследовании 14 постменопаузальных женщин перед трансабдоминальной гистерэктомией получали Крайнон® 8% (гель прогестерона) 90 мг вагинально или прогестерон 50 мг внутримышечно. Измеряли концентрацию прогестерона в сыворотке и эндометрии. При их сравнении обнаружили, что соотношение уровня тканевого прогестерона к сывороточному значительно выше у женщин, получавших Крайнон®, — 24,34 ± 19,50 (mean* ± SD; 95% CI** 9,89, 38,97) —против группы внутримышечного введения 2,87 ± 4,52 (mean ± SD; 95% CI -0,48, 7,39), P < 0,00511. Это исследование подтверждает результаты других работ по изучению различных форм прогестерона для вагинального применения, в которых отмечено высокое соотношение уровня прогестерона в эндометрии и сывороточного после введения во влагалище7,11.
Фармакокинетика и метаболизм
Эффективное действие Крайнона® в матке не зависит от его абсорбции и элиминации из системного кровотока
Биодоступность прогестерона в составе Крайнона® сравнивали с внутримышечным утем введения прогестерона. Благодаря непрерывному высвобождению из Крайнона® отмечается пролонгированное всасывание прогестерона с t1/2 абсорбции 25 — 50 часов и t1/2 выведения 5 — 30 минут. Поэтому фармакокинетика Крайнона® в большей степени определяется абсорбцией, а не выведением. После однократного вагинального введения Крайнона® 8% (90 мг) t1/2 составляет 34,8 ± 11,3 часа. Таким образом, эти данные позволяют предположить, что период полувыведения отражает относительно медленную абсорбцию прогестерона из препарата Крайнон® 12.
В отличие от трансдермальных систем, всасывание прогестерона из препарата Крайнон® не зависит ни от площади поверхности, ни от абсолютной примененной дозы. Абсорбция определяется градиентом концентрации. Основным фактором, определяющим уровень прогестерона в сыворотке крови, является исходная концентрация препарата (4% или 8%). Это было продемонстрировано в исследовании Fanchin и соавт., которые назначали Крайнон® 4%, 1,125 г геля (45 мг прогестерона) и Крайнон® 8%, 1,125 и 2,25 г геля (90 и 180 мг прогестерона, соответственно) ежедневно и обнаружили существенные различия плазменных концентраций между 4% и 8%, но не между группами получавших Крайнон® 8% гель в разных дозировках 8,13.
Похожие результаты были получены в формальном фармакокинетическом исследовании. Продемонстрировано, что по достижении устойчивого состояния после применения Крайнона® средние сывороточные уровни прогестерона являются субфизиологичными 10,14.
Несмотря на низкую концентрацию в сыворотке, введение Крайнона® (гель прогестерона) сопровождается ожидаемым физиологическим действием по подавлению уровня гонадотропинов (ФСГ)8. Неудивительно, что половые стероиды оказывают физиологическое влияние при субфизиологичных концентрациях. Например, в течение менструального цикла содержание эстрадиола достигает 350 пг/мл, тогда как всего лишь 50 пг/мл достаточно для профилактики остеопороза в менопаузе15.
Крайнон® обеспечивает надежное поступление в органмишень
В отличие от других препаратов, Крайнон® был специально разработан для контролируемого непрерывного высвобождения прогестерона после вагинального введения. Благодаря биоадгезивным характеристикам происходит непрерывное высвобождение, а уникальное взвешенное состояние (суспензия) обеспечивает эффективное равновесие водной фазы, необходимой для всасывания, и масляной фазы, представляющей собой резервуар прогестерона. Преимущества Крайнона® продемонстрированы в сравнительном фармакокинетическом исследовании с другим прогестеронсодержащим препаратом для перорального приема и вагинального введения (Прометриум*). Крайнон® 8% (90 мг) по сравнению с другой вагинальной формой обеспечивает поступление прогестерона более надежно. Это подтверждает вариабельность влагалищной секреции и ее влияние на всасывание препаратов, не имеющих водной фазы. По сравнению с пероральным приемом Прометриума, Крайнон® доставляет почти в 30 раз больше прогестерона за счет известных преимуществ вагинального введения гормона16. В целом Крайнон® позволяет гарантировать, что пациентки получают прогестерон в непрерывном режиме.
Крайнон® доставляет как минимум в 20 раз больше прогестерона, чем пероральные формы
Биодоступность прогестерона в составе Крайнона® сравнивали с пероральными и другими вагинальными формами. В параллельном исследовании 18 здоровым постменопаузальным женщинам на фоне ЗГТ эстрогенами назначали однократно: прогестерон вагинально в составе Крайнона® 8% (90 мг), или капсулы прогестерона 100 мг перорально, или капсулы прогестерона 100 мг вагинально*. Средняя площадь под кривой сывороточной концентрации (AUC) в группе Крайнона® 8% (90 мг) свидетельствует об одинаковой биодоступности с вагинальными капсулами и о превышении почти в 30 раз биодоступности пероральных капсул: Крайнон® 8% (90 мг): AUC dose-normalized: 1,78 ± 0,31 (нг.ч/мл/мг), пероральные капсулы: AUC dose-normalized: 0,06 ± 0,11 (нг.ч/мл/мг). Эти данные свидетельствуют о том, что при пероральном приеме до 95% принятой дозы подвергается элиминации при первичном прохождении печеночного барьера16.
Полученные результаты противоречат ранее опубликованным данным, предполагавшим, что после перорального приема наблюдаются суперфизиологичные уровни прогестерона в сыворотке крови. Установлено, что в более ранних исследованиях применяли метод радиоиммунного анализа (РИА), который неприемлем для оценки эффективности пероральных форм, так как не позволяет различать метаболиты прогестерона и исходный гормон17. Низкая специфичность этого метода частично вводит в заблуждение при пероральном приеме такого компонента, как прогестерон, поскольку 95% принятой дозы подвергается биологической трансформации при первичном прохождении печеночного барьера16,18. Этот методологический изъян также объясняет парадокс, отмеченный рядом исследователей: несмотря на характерные суперфизиологичные уровни прогестерона после перорального приема, не происходит синхронной секреторной трансформации эндометрия. В настоящем исследовании16 применяли метод LC-MS (жидкостной хроматографии масс-спектрометрии), который позволяет отличать исходное вещество от его метаболитов
Выведение
Элиминация прогестерона происходит в печени и почках. После инъекции меченого прогестерона 50 — 60% в виде метаболитов выводится почками, около 10% обнаруживают в желчи и фекалиях — втором по значимости пути экскреции. Общая рециркуляция меченого гормона составляет 70% введенной дозы, оставшаяся часть подвергается элиминации. Небольшое количество прогестерона выводится в неизмененном виде с желчью.
Основным мочевым метаболитом перорального прогестерона является 5-β-прегнан 3-α, 20-α-диолглюкуронид, который циркулирует в плазме только в конъюгированном виде. Плазменные метаболиты также включают 5-β-прегнан-3-α-ол-20-он (5-β-прегнанолон) и 5-α-прегнан-3-α-ол-20-α-(5-α-прегнанолон), которые обладают успокаивающим и снотворным действием 19. После вагинального введения сывороточные концентрации этих двух метаболитов существенно ниже, чем после перорального приема.
Фармакология
Синхронная трансформация эндометрия у пациенток с преждевременным истощением яичников, получавших Е2 и Крайнон® (гель прогестерона)
Вышеупомянутое исследование Fanchin и соавт. послужило научным обоснованием для применения Крайнона® в терапии бесплодия8. В этом двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивали три дозы прогестерона — 45 мг (4%), 90 мг (8%) и 180 мг (8% [90 мг] х 2) — в составе биоадгезивной системы доставки для пациенток с преждевременным истощением яичников. Эффективность Крайнона® оценивали по его влиянию на эндометрий, биоптаты которого получали на 20-й или 24-й день цикла (6-й или 10-й день от начала терапии прогестероном). Анализ образцов эндометрия (по критериям Noyes) проводили два независимых патолога, которым не было известно о гормональной терапии и клинических исходах. В исследование включены 40 пациенток (20 с биопсией на 24-й день и 20 с биопсией на 20-й день) в возрасте 25 — 41 года (в среднем 32,4) с показателями гормонального профиля (Е2, прогестерон, ФСГ и ЛГ), характерными для менопаузы. Уровень гормонов оценивали перед исследованием (базовый) и дважды в неделю в течение протокола. Ультразвуковое исследование эндометрия также проводили до начала протокола, в конце фолликулярной фазы (действие эстрадиола), на 20-й день и через двое суток в течение 6 дней после начала терапии прогестероном.
Это исследование также способствовало пониманию механизмов распределения прогестерона в матке после его вагинального введения, так как была проанализирована зависимость между уровнем прогестерона в сыворотке крови и фармакологическими эффектами на тазовые и внетазовые органы-мишени.
Эстроген назначали в виде трансдермального пластыря эстрадиола (Е2) (Эстрадерм TTS* 100) для имитации естественного менструального цикла.
Во второй группе (биопсия на 20-й день) анализ гистологической картины эндометрия подтвердил раннюю секреторную трансформацию у всех 20 пациенток. Описанные изменения желез соответствовали характерным для 18-го дня менструального цикла13. Это является нормой для пациенток с преждевременным истощением яичников из-за отсутствия небольшого всплеска прогестерона в конце фолликулярной фазы, наблюдающегося в естественном менструальном цикле.
В этом исследовании устойчивые значения прогестерона сыворотки оценивали на 20-й день и обнаружили субфизиологичные показатели (45 мг — 2,79 нг/мл, 90 мг - 3,32 нг/мл, 180 мг — 3,38 нг/мл). Вопреки низкому уровню прогестерона в сыворотке крови отмечено снижение ФСГ. Это предполагает, что системное физиологическое действие прогестерона поддерживается при его субфизиологических концентрациях в сыворотке крови8,13.
Пришли к заключению, что Крайнон® (гель прогестерона), «препарат с контролируемым непрерывным высвобождением прогестерона, специально разработанный для вагинального введения, является безопасным и эффективно вызывает необходимые изменения эндометрия у женщин с преждевременным истощением яичников, являющихся кандидатами для программы донорства яйцеклеток. Несмотря на небольшое количество участниц исследования, терапия малыми дозами прогестерона сопровождалась высоким процентом положительных результатов — феномен, редко встречающийся после применения других доступных препаратов прогестерона»13.
Влияние частоты маточных сокращений на показатель наступления беременностей после ЭКО
Многие исследователи полагают, что степень маточных сокращений при переносе эмбрионов после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) влияет на имплантационную частоту и вероятность наступления беременности. Длительное время считалось, что при высокой частоте маточных сокращений эмбрионы подвергаются изгнанию из матки до того, как получают возможность прикрепиться в ней, тогда как имплантация позволяет эмбриону получать питание от матери. Для проверки этой гипотезы Fanchin и соавт. проанализировали 220 циклов ЭКО у женщин 23 — 38 лет20. Всем участницам переносили как минимум три эмбриона высокого качества. Непосредственно перед переносом эмбрионов проводили ультразвуковое исследование матки в течение 5 минут с последующей компьютерной обработкой по специальной программе. Затем пациенток разделяли на четыре группы: менее 3,0 сокращений в минуту, от 3,1 до 4,0 сокращений в минуту, от 4,1 до 5,0 сокращений в минуту и свыше 5,0 сокращений в минуту.
Исследователи обнаружили, что чем реже маточные сокращения во время переноса эмбрионов, тем выше имплантационная частота и вероятность наступлениябеременности. А именно: у женщин с тремя и менее сокращениями в минуту шанс беременности составлял более 55%; при наличии более 5 сокращений в минуту шансы снижались ниже 20%20.
Значение прогестерона для уменьшения маточной сократимости
Во втором исследовании было продемонстрировано, что маточная сократимость уменьшается в среднем с 4 до 2,4 сокращения в минуту под влиянием Крайнона® (геля прогестерона)21. После назначения прогестерона происходит не только урежение частоты сокращений в минуту, но и изменение их направления. Некоторые сокращения начинались в области шейки матки и перемещались в сторону ее дна (ретроградные), другие возникали в дне и переходили на шейку (антеградные).
По предварительным данным последующего исследования Fanchin и соавт. (84 пациентки), отмечена тенденция более высокой частоты беременностей и имплантации после назначения Крайнона® в день пункции фолликулов по сравнению с группой женщин, получавших Крайнон® с вечера дня переноса эмбрионов22. В противоположность этому, исследование, проведенное в Tufts University School of Medicine в Бостоне, свидетельствует об отрицательном влиянии на имплантационную частоту назначения прогестерона внутримышечно до дня пункции фолликулов23. Этот феномен может быть объяснен концентрацией прогестерона в матке после его вагинального введения — в 7 — 10 раз выше, чем после внутримышечных инъекций7,11. С учетом работы Fanchin представляется, что оптимальным временем начала терапии прогестероном в протоколе ЭКО является день пункции фолликулов.
Клиническая эффективность при бесплодии
Основание для применения Крайнона® при ВРТ
Последовательное воздействие эстрогенов и прогестерона на эндометрий создает необходимые условия для имплантации развивающейся бластоцисты, а непрерывная секреция прогестерона важна для прогрессирования беременности. Для вспомогательных репродуктивных технологий характерно несоответствие высоких показателей оплодотворения и раннего эмбрионального развития с недостаточно высокой частотой наступления беременности. Отсутствие имплантации может быть обусловленно плохим качеством эмбрионов, некоторые исследователи считают главной причиной неудач рецептивность эндометрия24,25. Установлено, что хирургическое удаление желтого тела в сроки беременности до 8 — 9 недель лишает эндометрий и развивающийся эмбрион необходимой прогестероновой поддержки и приводит к прерыванию беременности. Заместительная терапия прогестероном после лютеоэктомии обеспечивает прогрессирование беременности.
Прогестерон применяют во многих протоколах ВРТ для улучшения рецептивности эндометрия. В процессе стимуляции препаратами ФСГ для ВРТ у женщин имеются собственные источники Е2 и прогестерона за счет множественного развития фолликулов и формирования нескольких желтых тел. Однако у пациенток с нефункционирующими яичниками, преждевременным истощением яичников и после хирургической менопаузы эндогенной продукции прогестерона не происходит и подготовку эндометрия в программе донорских яйцеклеток осуществляют с помощью экзогенного прогестерона. Эти прогестерониндуцированные изменения эндометрия «открывают» оптимальное временное «окно рецептивности» для эмбрионов с 16-го по 18-й день цикла. Применение Крайнона® до дня переноса эмбрионов, даже со дня пункции фолликулов, не вызывает смещения «окна рецептивности»25. Если считать современные методики стимуляции и пункции донорских фолликулов совершенными, следует признать, что успех процедур ВРТ с донорскими яйцеклетками в большей степени зависит от рецептивности эндометрия.
Сочетанную терапию экзогенными прогестероном и эстрогенами также применяют для подготовки эндометрия к переносу криоконсервированных — оттаянных эмбрионов у пациенток с функционирующими яичниками и при ановуляторном, нерегулярном менструальном цикле. Назначение экзогенных эстрогенов и прогестерона для имитации естественного менструального цикла эффективно способствует формированию рецептивного эндометрия в таких артифициальных циклах.
Заместительная терапия прогестероном в программе донорства яйцеклеток
Эффективность Крайнона® изучали в программе донорства яйцеклеток у женщин с преждевременным истощением яичников и со сниженным овариальным резервом27. В дополнение к стандартной нарастающей заместительной терапии эстрадиолом 54 пациентки получали Крайнон® 8% (90 мг) дважды в сутки, 18 женщин вводили прогестерон внутримышечно (100 мг/сут). У всех участниц группы Крайнона® 8% (90 мг) наблюдали синхронное развитие эндометрия. Частота клинических беременностей (визуализация плодного яйца при первом запланированном ультразвуковом исследовании в 6 — 7 недель беременности) в группе Крайнона® 8% (90 мг) составила 48% против 28% в группе внутримышечного прогестерона. Частота прогрессирующих беременностей (достигнувших срока 20 недель) составила 31% в группе Крайнона® против 22% в группе внутримышечного прогестерона27.
В последующем исследовании продемонстрировано, что введение Крайнона® 8% (гель прогестерона) в дозе 90 мг один раз в сутки достаточно для нормального развития эндометрия и поддержки ранней беременности у реципиенток в программе донорства яйцеклеток28. Синхронное развитие эндометрия наблюдали у всех 42 пациенток группы Крайнона® 8% (90 мг) ежедневно и у 42 из 44 участниц группы внутримышечного введения прогестерона. Средний уровень прогестерона в сыворотке крови в день биопсии в группе Крайнона® составил 11,3 ± 6,5 нг/мл. Не выявлено значимой зависимости между уровнем прогестерона в сыворотке и толщиной эндометрия. Частота клинических беременностей у реципиенток, применявших Крайнон® 8% (90 мг) один раз в сутки, составила 47% (21 из 45), частота прогрессирующих беременностей — 40% (18 из 45). Эти показатели существенно не отличались от группы внутримышечного введения прогестерона (53,5% частота клинических беременностей; 40,9% частота прогрессирующих беременностей)28,28a.
Поддержка лютеиновой фазы после ЭКО-ПЭ
В исследование включено 100 женщин, применявших для поддержки лютеиновой фазы в протоколе экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбрионов (ЭКО-ПЭ) Крайнон® 8% (90 мг) один раз в сутки начиная с вечера дня пункции фолликулов26. Результаты группы Крайнона® 8% (90 мг) сравнивали с результатами пациенток, получавших внутримышечные инъекции прогестерона 50 мг/сут (исторический контроль, n = 106). Через 14 дней после пункции фолликулов проводили тест на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), на 4 — 6-й неделе гестации назначали ультразвуковое исследование. Беременность считали прогрессирующей при визуализации сердцебиений плода после двух недель беременности. Протоколы стимуляции, средний возраст пациенток и количество перенесенных эмбрионов между группами не различались.
Во всех возрастных категориях частота клинических и прогрессирующих беременностей в обеих группах была сопоставимой. Несколько пациенток группы Крайнона®, у которых беременность не наступила, отмечали кровоотделение из половых путей за три дня до анализа на ХГЧ. Не отмечено статистически значимых различий частоты наступления, прерывания и прогрессирования беременностей между группами Крайнона® 8% (90 мг) и внутримышечного прогестерона.
Более низкие концентрации прогестерона в сыворотке после назначения Крайнона® 8% (90 мг) (гель прогестерона) по сравнению с внутримышечным введением прогестерона не оказывали отрицательного влияния на частоту наступления беременностей и спонтанного аборта. К такому же заключению пришли и другие исследователи27, 28 b,c.
В исследовании по сравнению влияния микронизированного прогестерона (Утрожестан) и Крайнона® на частоту наступления беременностей 99 пациенток в среднем возрасте около 31,5 года в протоколе ЭКО были проспективно рандомизированы в группы Крайнона® 8% (90 мг) один раз в сутки или микронизированного прогестерона в капсулах 200 мг три раза в сутки29. В этой работе клинических преимуществ вагинального введения капсул микронизированного прогестерона не отмечено (P > 0,05). Однако авторы пришли к заключению, что однократное в сутки введение Крайнона® 8% (90 мг) представляется более удобным методом доставки прогестерона для пациенток29.
В другом исследовании, проведенном в центре репродуктивной медицины Englewood (Колорадо), Schoolcraft и соавт. продемонстрировали, что вагинальный гель прогестерона (Крайнон®) и внутримышечные инъекции равноэффективны для поддержки лютеиновой фазы в высокоэффективных циклах ЭКО. В этой работе сравнивали Крайнон® 8% (90 мг) один раз в сутки у 43 женщин (средний возраст 37 лет) и внутримышечный прогестерон 50 мг один раз в сутки у 46 женщин (средний возраст 35 лет) в протоколах ЭКО30. Авторы отметили одинаковую эффективность препаратов прогестерона, при этом частота рождения живых детей в группах Крайнона® 8% (90 мг) и внутримышечного прогестерона составила 55,8% и 50,0%, соответственно 30.
Поддержка лютеиновой фазы в циклах индукции овуляции
Экзогенный прогестерон часто применяют для поддержки лютеиновой фазы после индукции овуляции31. Эффективность Крайнона® 8% (гель прогестерона) изучали в открытом исследовании у женщин, проходивших стимуляцию перед внутриматочной инсеминацией (n = 151)31. Частота клинических беременностей составила 16% на один цикл и была сопоставимой с таковой у пациенток, получавших другие препараты прогестерона.
Результаты применения в США
Открытое многоцентровое исследование Крайнона® 8% (90 мг) было предпринято более чем у 1800 женщин в 23 центрах по лечению бесплодия, его результаты представлены на конгрессе ASRM в 1999 году. За исключением замены на Крайнон ® 8% (90 мг) ранее применявшихся препаратов прогестерона, все остальные параметры протокола оставались прежними. Учитывали частоту клинических и прогрессирующих беременностей.
Безопасность
Возникновение специфических побочных реакций у женщин после проведения вспомогательных репродуктивных технологий трудно объяснить какой-либо одной причиной, так как в протоколах применяется несколько препаратов, а в случае успешной попытки дополнительной нагрузкой на организм становится беременность.
В двух исследованиях у женщин, применявших Крайнон® 8% (90 мг) (гель прогестерона) (в первом — 57 ановуляторных пациенток с преждевременным истощением яичников получали Крайнон® 8% (90 мг) два раза в сутки в течение 13 дней цикла с донорскими яйцеклетками и вплоть до 12 недель беременности, начиная за 2 — 3 дня до переноса эмбрионов; во втором — 144 женщины с сохраненной овуляцией получали Крайнон® 8% (90 мг) один раз в сутки до 30 дней, начиная в течение 24 часов после переноса эмбрионов), наиболее частыми побочными явлениями в протоколах ВРТ становились реакции, обусловленные наступлением и прогрессированием беременности.
Дозы и режимы назначения
Крайнон® 8% (гель прогестерона) назначают вагинально в дозе 90 мг один раз в сутки с целью поддерживающей терапии прогестероном.
Крайнон® 8% назначают вагинально по 90 мг дважды в сутки у пациенток с частичной и полной недостаточностью яичников с целью заместительной терапии прогестероном.
Как указывалось в разделе «Показания», Крайнон® 8% применяют для поддержки лютеиновой фазы и заместительной гормональной терапии прогестероном в протоколах ВРТ (индукции овуляции, внутриматочной инсеминации, ЭКО, в программах донорских яйцеклеток, переноса криоконсервированных эмбрионов). Терапию Крайноном® рекомендуют в течение 10-12 недель с момента клинически подтвержденной беременности.
Крайнон® 8% также показан для терапии вторичной аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений, обусловленных дефицитом прогестерона: 1,125 г (90 мг прогестерона) геля вводят интравагинально через день с 15-го по 25-й день цикла. При необходимости доза может быть уменьшена или увеличена.
Заместительная гормонотерапия в постменопаузе (в комбинации с эстрогенными препаратами) 90 мг прогестерона (1 апликатор) 2 раза в неделю.
Практические вопросы
Наступление менструации до срока проведения теста на беременность, «ранние кровотечения» у женщин после ЭКО-ПЭ
При использовании вагинальных форм прогестерона для поддержки лютеиновой фазы после ВРТ менструация в случае отсутствия беременности может наступать раньше срока проведения теста на беременность. В целом у большинства пациенток, применяющих вагинальные препараты прогестерона, отмечается некоторое удлинение лютеиновой фазы. (Обычно лютеиновая фаза продолжается около 14 дней.) В циклах ЭКО лютеиновая фаза начинается со дня введения ХГЧ. Тесты на беременность обычно назначают как минимум через 15 дней после введения ХГЧ, а иногда и позже — через 18 дней после введения ХГЧ. Таким образом, неудивительно, что нормальные физиологические менструации в случае отсутствия беременности у некоторых женщин наступают раньше срока проведения теста на беременность. Это физиологическое явление не влияет на частоту наступления беременности. Для женщин с «ранними кровотечениями» характерны также низкие уровни Е2, что подтверждает отсутствие наступления беременности. Таким образом, кровотечение является следствием, а не причиной неудачной попытки.
В ретроспективном исследовании Devroey проанализирована модель кровотечений в циклах ЭКО с поддержкой вагинальным прогестероном 34.
При использовании внутримышечного прогестерона менструация раньше срока проведения теста на беременность обычно не происходит, даже в случае отсутствия беременности. Значения циркулирующего прогестерона у таких женщин не уменьшаются даже вопреки угасанию желтых тел. Механизм поддержания целостности эндометрия в отсутствие беременности при использовании внутримышечного прогестерона окончательно не изучен. Однако это не имеет клинического значения, так как женщины не являются беременными, несмотря на отсутствие менструации.
У этого правила есть одно исключение: для пациенток, получающих вагинальный прогестерон в программе донорства яйцеклеток, ранние кровотечения нехарактерны28. Этот факт нуждается в дальнейших исследованиях.
Аккумуляция вагинального геля
Накопление геля может происходить после многократного введения биоадгезивного вагинального препарата. Это явление можно воспринимать как нежелательное. Оно обусловлено наличием поликарбофила, который связывается с клетками влагалищного эпителия, обеспечивая механизм непрерывного высвобождения прогестерона. Их часто описывают как «комообразные», «слоистые, сыроподобные» выделения близкого к белому, белого, коричневого или темного цвета. Количество может варьировать от незначительного до объема тампона. Остатки геля содержат клетки десквамированного эпителия влагалища, поликарбофил и продукты вагинальной секреции. Они имеют асептический характер и не сопровождаются местным зудом. Остатки геля не оказывают негативного влияния на исход беременности.
Результаты беременностей не изменяются в зависимости от наличия или отсутствия остатков геля. Накопление геля происходит до 25% случаев после ежедневного (двукратного в сутки) введения у женщин, страдающих бесплодием. После применения через сутки по другим гинекологическим показаниям его отмечают реже (у 5 — 7%)35.
Индивидуальной предрасположенности не существует. Накопление остатков менее характерно при введении геля по утрам, так как физическая активность (например, ходьба) способствует распределению геля по стенкам влагалища.
Пациенток следует предупреждать о возможности накопления геля для понимания того, что это явление ожидаемо и не наносит вреда.
Перед процедурой переноса эмбрионов шейку матки обычно очищают, таким образом удаляя любые остатки геля вокруг зева. Если накопление геля причиняет неудобства, можно аккуратно очистить влагалище и шейку матки с помощью тампона. В большинстве случаев пациентки могут осуществлять это самостоятельно перед введением новой дозы. При этом недопустимо прерывать терапию, в частности поддержку лютеиновой фазы в протоколе ЭКО или заместительное лечение прогестероном в программе донорства яйцеклеток.
Значения прогестерона в сыворотке крови при ВРТ
По сравнению с внутримышечными инъекциями уровень прогестерона в сыворотке крови в середине лютеиновой фазы значительно ниже после применения Крайнона® 8% (90 мг) (гель прогестерона). Эти выводы соответствуют ранее известным данным.
В исследовании по сравнению эффективности Крайнона® 8% (90 мг) с внутримышечным введением прогестерона Gibbons и соавт. не обнаружили различий значений прогестерона сыворотки у женщин с успешными и неудачными попытками наступления беременности27. Ввиду неинформативности и с целью сбережения средств следует отказаться от мониторинга уровня прогестерона при использовании Крайнона® 8% (90 мг).
Значения прогестерона — преждевременное истощение яичников реципиентки в программе донорства яйцеклеток
Уровень прогестерона в сыворотке крови женщин с преждевременным истощением яичников примерно соответствует менопаузальному. На фоне применения Крайнона® 8% (90 мг) (гель прогестерона) один раз в сутки у женщин, которым показана полная заместительная терапия прогестероном (например, реципиентки в программе донорства яйцеклеток), средняя концентрация прогестерона в сыворотке в день биопсии (26-й день артифициального цикла) составила 11,3 ± 6,5 нг/мл против 65,2 ± 12,5 нг/мл в группе внутримышечного введения прогестерона28 a, b, с. Хотя у 6 из 42 пациенток группы Крайнона® 8% (90 мг) значения прогестерона сыворотки были < 6 нг/мл, зависимости между ними и развитием эндометрия не отмечено. Гистологическая картина эндометрия соответствовала ожидаемой у 100% (42 из 42-х) женщин группы Крайнона® 8% (90 мг) и у 95,5% (42 из 44-x) участниц группы внутримышечного прогестерона.
Значения прогестерона — ЭКО-ПЭ
Для протоколов ЭКО характерны более высокие средние уровни прогестерона в сыворотке крови за счет функционирования нескольких желтых тел после стимуляции препаратами ФСГ. Крайнон® 8% (90 мг) обусловливает лишь небольшую фракцию прогестерона сыворотки, приблизительно 10 — 12 нг/мл. При ежедневном введении Крайнона® 8% (90 мг) ожидают значений прогестерона в сыворотке 57,7 ± 7,4 нг/мл 25. Отдельные случаи низкой концентрации прогестерона могут возникать при слабом ответе яичников на стимуляцию (плохой рост фолликулов и/или неадекватное время введения ХГЧ). «Бедный» ответ яичников сопровождается низкой секрецией прогестерона желтым телом, что может быть замаскировано высокими сывороточными значениями при использовании внутримышечных препаратов. Крайнон® 8% (90 мг) не маскирует «бедный» ответ яичников на стимуляцию.
Предварительно измеренная доза
Вагинальный аппликатор Крайнон® 8% (90 мг) частично заполнен 2,6 грамма геля. Стрелка указывает на действительный уровень заполнения: только одна треть аппликатора содержит гель. Он разработан для точной доставки 1,125 грамма Крайнона® 8% (90 мг прогестерона) в небольшом объеме геля. Обычно незначительное количество геля остается в аппликаторе после его использования, хотя пациентка получила достаточную дозу. Необходимо встряхнуть аппликатор несколько раз, как термометр, перед удалением отламывающейся крышечки, чтобы убедиться, что все содержимое переместилось в тонкий конец аппликатора.
Инструкция по применению
Внимание!
НЕ СЛЕДУЕТ применять аппликатор с поврежденной упаковкой или не имеющий ее. В этом случае верните препарат по месту его приобретения.
Если Вы забыли ввести одну дозу Крайнона® (геля прогестерона), необходимо сделать это безотлагательно, при этом не следует увеличивать рекомендованную дозировку.
Крайнон® не следует применять одновременно с другими препаратами для вагинального введения.
Мнение пациенток, применявших Крайнон 8% (90 мг) при ВРТ
В специальном исследовании36 у 323 пациенток в процессе ВРТ изучали удовлетворенность и мнение о простоте использования Крайнона — вагинального геля прогестерона. Пациентки участвовали в следующих программах: ВМИ (112), ЭКО (142), ГИФТ (15), донорство яйцеклеток (13), суррогатное материнство (3), перенос криоконсервированных эмбрионов (35), артифициальные циклы (3). Частота наступления беременности во всех программах была сопоставимой с таковой у других пациенток с такой же процедурой. Значения прогестерона сыворотки крови в лютеиновую фазу находились в пределах от 8 до 41 нг/мл. Отмечены высокие показатели удовлетворенности пациенток и приемлемости препарата: 304 участницы сообщили об отсутствии или незначительных трудностях при использовании Крайнона. Свыше 99% пациенток указали на отсутствие «пачкающего» эффекта при применении Крайнона. Среди 64 пациенток, ранее применявших прогестерон внутримышечно, 82% высказали предпочтение в пользу Крайнона, среди167 пациенток, имеющих опыт терапии прогестероном в свечах, 85% предпочли Крайнон36.
Литература
1. March CM. The endometrium in the menstrual cycle. In: Mishell DR, Davajan V, Lo-bo
RA, eds. Infertility, Contraception & Reproductive Endocrinology. 3rd ed. Boston, Mass:
Blackwell Scientific Publications; 1991:chap 7.
2. Csapo AI, Pulkkinen MO, Wiest WG. Effects of luteectomy and progesterone replacement
therapy in early pregnant patients. Am J Obstet Gynecol. 1973;1 15:759-765.
3. Robinson JR, Leung S-HS, Park H. Mechanisms of adhesion of swelling insoluble polymers
to mucinepithelial surfaces. In: Proceedings of the 12th International Symposium
on Controlled Release of Bioactive Materials; July 8-12, 1995; Geneva, Switzerland.
4. Park H, Robinson JR. Physico-chemical properties of water insoluble polymers
important to mucin/epithelial adhesion. J Controlled Release. 1985;2:47-57.
5. March C, Nakamura R. Evaluation of the duration of effect of a bioadhesive vaginal
moisturizing gelon vaginal pH. Presented at the 7th International Congress on the
Menopause; June 20-24, 1993; Stockholm, Sweden. Abstract.
6. Bulletti C, de Ziegler D, Flamigni C, et al. Targeted drug delivery in gynaecology: the
first uterine pass effect. Hum Reprod. 1997;12:1073-1079.
7. Miles RA, Paulson RJ, Lobo RA, et al. Pharmacokinetics and endometrial tissue
levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes:
a comparative study. Fertil Steril. 1994;62:485-490.
8. Fanchin R, de Ziegler D, Bergeron C, et al. Transvaginal administration of proges-terone.
Obstet Gynecol. 1997;90:396-401.
9. Cicinelli E, de Ziegler D. Transvaginal progesterone: evidence for a new functional
portal system flowing from the vagina to the uterus. Hum Reprod Update. 1999;5:
365-372.
10. Data on file, Pharmacokinetic study of three dosage strengths of COL-1620 with
natural progesterone. Kisicki JC. COL-1620-001US, Columbia Research Laboratories,
Inc.
11. Cicinelli E, de Ziegler D, Bulletti C, et al. Direct vagina to uterus transport of progesterone.
Obstet Gynecol. In press.
12. Data on file, NDA-20-701, Columbia Laboratories, Inc.
13. Data on file, Endometrial effects of progesterone administered transvaginally
using a polycarbophil base sustained-release preparation, Crinone. de Ziegle D.
COL-1620-F04, Columbia Laboratories, Inc.
14. Data on file, Pharmacokinetic study of 90 mg strength of COL-1620 with natural
progesterone, B.I.D. Colburn WA. COL-1620-002US, Columbia Research Labora-tories, Inc.
15. Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum
estradiol, bone density, and fractures among elderly women: The study of osteoporotic
fractures. J Clin Endrocrinol Metab. 1998;83:2239-2243.
16. Data on file, A comparative study of progesterone following administration of two
formulations to healthy postmenopausal female volunteers. Levine HL. COL-1620
Protocol 5323, Columbia Research Laboratories, Inc.
17. Nahoul K, Dehennin L, Scholler R. Radioimmunoassay of plasma progesterone
after oral administration of micronized progesterone. J Steroid Biochem. 1987;26:
241-249.
18. Simon JA, Robinson DE, Andrews CM. The absorption of oral micronized progesterone:
the effect of food, dose proportionality, and comparison with intramuscular progesterone.
Fertil Steril. 1993;60:26-33.
19. Arafat ES, Hargrove JT, Maxson WS, et al. Sedative and hypnotic effects of oral
administration of micronized progesterone may be mediated through its metabolites. Am
J Obstet Gynecol.1988;159:1203-1209.
20. Fanchin R, Righini C, Olivennes F, et al. Uterine contractions at the time of embryo
transfer alter pregnancy rates after in vitro fertilization. Hum Reprod. 1998; 13:
1968-1974.
21. De Ziegler D, Fanchin R, Bulletti C, et al. Progesterone (P) decreases the frequency and
alters the direction of peristaltic like contractions of the non pregnant uterus. J Soc
Gynecol Investig. 1996;3(suppl):141A. Abstract 166.
22. Data on file, Transvaginal administration of progesterone (P) started at oocyte
retrieval reduces uterine contractions (UC) at the time of embryo transfer (ET).
Fanchin R. Presented at the 55th Annual Meeting of the American Society for
Reproductive Medicine; September 25-30, 1999; Toronto, Canada. Abstract.
23. Sohn SH, Penzias AS, Emmi AM, et al. Administration of progesterone before
oocyte retrieval negatively affects the implantation rate. Fertil Steril. 1999;
71:11-14.
24. Simon C, Moreno C, Pellicer A. The implantation process: lessons from ART. In: Shoham
Z, Howles MC, Jacobs HS, eds. Female Infertility Therapy: Current Practices. London,
England: Martin Dunitz Ltd; 1999:393-406.
25. Lessey BA. Endometrial integrins and the establishment of uterine receptivity. Hum
Reprod. 1998;13(suppl 3): 247-258.
26. Chantilis SJ. Vaginal progesterone gel for luteal phase support after in vitro fertilization
and embryo transfer (IVF-ET). Presented at the 54th Annual Meeting of the American
Society for Reproductive Medicine; October 4-9, 1998; San Francisco, Calif. Abstract.
27. Gibbons WE, Toner JP, Hamacher P, et al. Experience with a novel vaginal progesterone
preparation in a donor oocyte program. Fertil Steril. 1998;69:96-101.
28. Toner JP, Gibbons WE. Once-a-day dosing with vaginal progesterone gel in donor egg
cycles. Presented at the 54th Annual Meeting of the American Society for Reproductive
Medicine; October 4-9, 1998; San Francisco, Calif.
28a. Jobanputra K, Toner JP, Denoncourt R, et al. Crinone 8% (90 mg) given once daily for
progesterone
replacement therapy in donor egg cycles. Fertil Steril. In press.
28b. Toner JP. Once-a-day dosing with vaginal progesterone gel in donor egg cycles.
Presented at the 54th Annual Meeting of the American Society for Reproductive
Medicine; October 4-9, 1998; San Francisco, Calif.
28c. Toner JP, Gibbons WE. Crinone® 8% used once a day for replacement in donor egg
recipients: a status report. Fertil Steril. 1998;70(suppl 1):S336. Abstract P-666.
29. Strehler E, Abt M, El-Danasouri I, et al. Transvaginal administration of micronized
progesteronedoes not differ to progesterone gel application in the efficacy of luteal
phase support in IVF cycles. Presented at the 11th World Congress on In Vitro
Fertilization and Human Reproductive Genetics; May 9-14, 1999; Sydney, Australia.
Abstract P-243.
30. Schoolcraft WB, Hesla JS, Gee M, et al. In a highly successful IVF program,
progesterone administered from single daily IM injections or vaginal progesterone
gel applications is equally effective at providing luteal support. Presented at the
55th Annual Meeting of the American Society for Reproductive Medicine; September
25-30, 1999; Toronto, Canada. Abstract.
31. Elkind-Hirsch KE. Vaginal administration of progesterone for luteal support in an
ovulation induction program. Presented at the 54th Annual Meeting of the American
Society for Reproductive Medicine; October 4-9, 1998; San Francisco, Calif. Abstract.
32. Data on file, Crinone® 8% (progesterone gel) US treatment — protocol interim analysis.
COL-1620-120US, Columbia Laboratories, Inc.
33. Data on file, NDA-20-756, Columbia Laboratories, Inc.
34. Data on file. Devroey P. COL-1620-B02. Columbia Laboratories France, Paris, France.
35. Warren MP, Biller BMK, Shangold MM. A new clinical option for hormone replacement
therapy in women with secondary amenorrhea: effects of cyclic administration of
progesterone from the sustained-release vaginal gel Crinone® (4% and 8%) on endometrial
morphologic features and withdrawal bleeding. Am J Obstet Gynecol. 1999;180:42-48.
36. Wolf A, Batzer FR, Gutmann JN, et al. Patient satisfaction with the use of Crinone®
in women undergoing assisted reproductive technology (ART). Fertil Steril. 1998;70
(suppl 1):S36-S37. Abstract O-096. Crinone.
Видео презентация препарата Крайнон 8%
Описание
Крайнон® (гель прогестерона) представляет собой биоадгезивный вагинальный гель, содержащий микронизированный прогестерон в виде эмульсии, поставляется в форме однокомпонентного полиэтиленового аппликатора для одноразового применения. Носителем является эмульсия «масло в воде», содержащая набухающий в воде, но не растворимый в ней полимер поликарбофил. Прогестерон частично растворим как в масляной, так и в водной фазе носителя, при этом большая часть прогестерона представлена суспензией. Физические характеристики Крайнона® —гель белого или близкого к белому цвета мягкой консистенции.
Каждый аппликатор содержит 1,125 грамма геля Крайнона®, в состав которого входят 90 мг (8% гель) прогестерона и вспомогательные вещества (глицерин, минеральное масло, поликарбофил, карбомер 934Р, глицерид гидрированного пальмового масла, сорбиновая кислота, натрия гидроксид и очищенная вода).
Показания
Крайнон® 8% (гель прогестерона) применяют для прогестероновой поддержки и заместительной гормональной терапии, в том числе после вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
В естественном менструальном цикле синтез прогестерона происходит в желтом теле — структуре, формирующейся из пустого фолликула после выброса яйцеклетки в середине менструального цикла. Прогестерон вызывает трансформацию эндометрия (внутреннего слоя матки), рост которого обусловлен воздействием эстрогенов. В результате эндометрий становится восприимчивым (рецептивным) для имплантации эмбрионов и поддержки ранней беременности. Синхронизация процессов эмбрионального развития и рецептивности эндометрия начинается с момента овуляции и секреции прогестерона желтым телом. Эмбрион перемещается в полость матки из фаллопиевых труб через 4 или 5 дней после овуляции (соответственно, 18-й или 19-й день цикла) на стадии морулы, имплантация происходит на 20-й или 21-й день цикла на стадии бластоцисты. В этот период отмечается максимальная секреция желез, и эндометрий оптимально подготовлен для имплантации эмбриона. Таким образом, очевидно, что наступление беременности зависит не только от успешного оплодотворения и качества эмбриона, но и от рецептивности эндометрия.
В то время, как в яичнике происходят процессы подготовки к выбросу яйцеклетки, эндометрий готовится к имплантации. Сразу же после менструации толщина эндометрия составляет 12 мм, он в основном представлен базальным слоем. В фолликулярную фазу, которая начинается по завершении менструации, происходит двух-трехкратное утолщение эндометрия, эти изменения называют фазой пролиферации. Эстрогены, синтезируемые в фолликулах яичников, оказывают непосредственное влияние на рост эндометрия в эту фазу. Такой рост обычно продолжается вплоть до дня овуляции, происходящей примерно на 14-е сутки идеального 28-дневного менструального цикла1.
Процессы созревания эндометрия и приобретения рецептивности для имплантации эмбрионов происходят под воздействием прогестерона. В течение 48 — 72 часов после овуляции в клетках эндометриальных желез появляются богатые гликогеном субнуклеарные вакуоли. Это является первым свидетельством прогестационного влияния. Кровеносные сосуды и железы приобретают максимально извитой характер, нарастает секреторная активность. Строма эндометрия становится отечной и более васкуляризованной. Стромальные клетки и их ядра увеличиваются в размерах, это называют псевдодецидуальной реакцией. Толщина эндометрия возрастает до 5 — 6 мм. В середину лютеиновой фазы, через 6 — 7 дней после овуляции, эндометрий оптимально подготовлен к имплантации эмбриона1.
Если оплодотворение яйцеклетки не произошло, желтое тело подвергается Дегенерации (примерно через 10 дней после овуляции), что сопровождается резким прекращением гормональной стимуляции. В результате этого происходит спадение и разрушение секреторных желез с последующим отторжением наружных слоев эндометрия — начинается менструация.
Если наступает беременность, желтое тело продолжает секретировать прогестерон, однако его функциональная активность обычно снижается с седьмой недели гестации. В этот период происходит лютеоплацентарная передача функции синтеза прогестерона, главным источником вплоть до родоразрешения становятся трофобласт и децидуальная оболочка.
Хирургическое удаление желтого тела до восьмой недели гестации неизбежно вызывает спонтанный аборт. Заместительная терапия экзогенным прогестероном после лютэктомии сопровождается прогрессированием беременности. Удаление желтого тела после 10 — 12 недель гестации не оказывает влияния на течение беременности2.
Очевидна основополагающая роль прогестерона для достижения и прогрессирования беременности. Этот гормон оказывает существенное влияние на подготовку эндометрия к имплантации и поддержку жизнеспособной беременности.
Биоадгезия с поликарбофилом —инновационный подход к проблеме поступления прогестерона в женский организм
Поликарбофил — превосходный носитель лекарственных веществ для вагинального введения
Поликарбофил разработан для имитации действия отрицательно заряженного муцина — гликопротеинового компонента слизи, ответственного за ее связывание с эпителиальными поверхностями.
Поликарбофил представляет собой полимер перекрестного строения, обладающий слабой кислотной активностью. Множественные карбоксильные радикалы служат источником отрицательного заряда и обеспечивают водородное связывание с поверхностью клеток. Водородные связи являются слабыми, но в силу их большого количества в поликарбофиле — устойчивыми3,4.
Нерастворимый в воде полимер поликарбофил находится в соединении с клетками влагалищного эпителия вплоть до их отторжения, обычно до 3 — 5 дней5. В противоположность этому при использовании водорастворимых биоадгезивных полимеров
они подвергаются вымыванию из тканей влагалища в течение нескольких часов.
Поскольку карбофил является слабой кислотой с высокой буферной емкостью, он поддерживает рН влагалища в физиологических пределах (около 4,5) и таким образом способствует защите от инфекционных агентов5. Кроме того, поликарбофил может абсорбировать воду в количествах, превышающих его собственный вес в 100 — 800 раз4.
Поликарбофил не подвергается всасыванию из-за крупных размеров молекулы. Он не обладает иммуногенностью, хотя в лабораторных условиях возможно индуцировать образование антител к полимеру. Эти свойства позволяют считать поликарбофил превосходным носителем лекарственных веществ для вагинального введения.
Крайнон® — контролируемое непрерывное высвобождение прогестерона
Крайнон® — вагинальный гель микронизированного прогестерона в системе растворимой эмульсии. Как указано в разделе «Описание», носителем для контролируемого высвобождения препарата является эмульсия «масло в воде», содержащая набухающий, но нерастворимый в воде биоадгезивный полимер поликарбофил. Прогестерон частично растворим как в масляной, так и в водной фазе носителя, при этом значительная часть прогестерона представлена в форме суспензии.
Частичная растворимость в масляной и водной фазах суспензии позволила создать систему контролируемого высвобождения прогестерона
Прогестерон хранится в виде липофильной фракции во взвешенном состоянии в составе геля, таким образом создается резервуар для его пролонгированного высвобождения. Небольшое количество прогестерона также растворено в водной фазе. Вне зависимости от пути введения (в т.ч. и при вагинальном) только водная фракция лекарственного вещества распределяется в структурах матки и может поступать в системный кровоток. Поэтому абсорбция прогестерона из Крайнона® не зависит от адекватной местной гидратации, так как растворимый в водной фазе прогестерон доступен сразу после введения. В частности, всасывание прогестерона из Крайнона® не зависит от крайне изменчивой вагинальной секреции — в отличие от препаратов прогестерона на масляной основе и других негидрированных форм.
Масляная и водная фазы находятся в динамическом равновесии. Поскольку прогестерон поступает в ткани и кровоток из водной фазы, происходит его замещение из запасов масляной фазы или резервуара суспензии, таким образом поддерживается контролируемое высвобождение прогестерона. Биоадгезивная система доставки на основе поликарбофила в Крайноне® также обеспечивает постоянный выброс прогестерона.
Вагинальное введение прогестерона
Преимущественное распределение
Несмотря на то, что специфические механизмы действия Крайнона® (геля прогестерона) при вагинальном введении окончательно не ясны, многочисленные исследования различных форм прогестерона свидетельствуют об отсутствии зависимости между уровнем прогестерона в сыворотке крови и физиологическим действием на эндометрий. Сывороточные значения на фоне терапии Крайноном® обычно ниже физиологических, хотя реакция эндометрия после его интравагинального введения соответствует типичной секреторной трансформации, что предполагает «эффект первичного поступления в матку»6,9.
Контролируемое постоянное высвобождение необходимо для обеспечения всех преимуществ непосредственного попадания в орган-мишень, так как диффузия прогестерона из шейки матки к ее дну занимает около 5 часов, после чего достигаются устойчивые тканевые концентрации. Непрерывное функционирование биоадгезивной системы доставки обеспечивает доступность прогестерона как минимум в течение 48 часов после однократной вагинальной аппликации, поэтому препарат эффективен при введении один раз в сутки10. Без специальной системы контролируемого постоянного высвобождения, разработанной для Крайнона®, поддержание устойчивой концентрации в эндометрии в течение такого интервала дозирования (24 — 48 часов) невозможно.
В исследовании, проведенном доктором Carlo Bulletti и соавт. в Университете г. Болонья, было продемонстрировано, что введенный вагинально микронизированный прогестерон поступает непосредственно в матку, минуя системный кровоток6. При изучении модели маточной перфузии ex-vivo (39 женщин с гистерэктомией) обнаружили, что после влагалищной аппликации смесь радиоактивного и нерадиоактивного прогестерона (100 мг) прогрессивно перемещается в матку, достигая высоких концентраций как в эндометрии, так и в миометрии. В этой работе прогестерон поступал в эндометрий в конце первого часа после влагалищной аппликации. Через час происходило накопление прогестерона в эндометрии и миометрии, через 4 часа его концентрации достигали, соответственно, 185 ± 155 и 254 ± 305 нг / 100 мг ткани. (Содержание прогестерона в эндометрии было выше в тех случаях, когда эксперимент проводили на матках, удаленных в лютеиновую фазу [280 ±156 нг / 100 мг ткани эндометрия], против удаленных в пролиферативную фазу менструального цикла [74 ± 28 нг / 100 мг ткани эндометрия].) На пятый час после аппликации прогестерон распределялся во всех структурах матки, и достигались его устойчивые тканевые концентрации6.
Сравнение вагинального и внутримышечного путей введения прогестерона
В исследовании Miles и соавт. у женщин с отсутствующими яичниками, планировавших участие в программе донорства яйцеклеток, показано, что после вагинального введения микронизированного прогестерона происходит увеличение его содержания в матке, а не в сыворотке крови. Маточные концентрации прогестерона существенно ниже при внутримышечном введении 7. Кроме того, в этом и других исследованиях продемонстрировано, что вагинальное введение прогестерона сопровождается синхронной (in-phase) секреторной трансформацией эндометрия7,8.
В рандомизированном открытом исследовании 14 постменопаузальных женщин перед трансабдоминальной гистерэктомией получали Крайнон® 8% (гель прогестерона) 90 мг вагинально или прогестерон 50 мг внутримышечно. Измеряли концентрацию прогестерона в сыворотке и эндометрии. При их сравнении обнаружили, что соотношение уровня тканевого прогестерона к сывороточному значительно выше у женщин, получавших Крайнон®, — 24,34 ± 19,50 (mean* ± SD; 95% CI** 9,89, 38,97) —против группы внутримышечного введения 2,87 ± 4,52 (mean ± SD; 95% CI -0,48, 7,39), P < 0,00511. Это исследование подтверждает результаты других работ по изучению различных форм прогестерона для вагинального применения, в которых отмечено высокое соотношение уровня прогестерона в эндометрии и сывороточного после введения во влагалище7,11.
Фармакокинетика и метаболизм
Эффективное действие Крайнона® в матке не зависит от его абсорбции и элиминации из системного кровотока
Биодоступность прогестерона в составе Крайнона® сравнивали с внутримышечным утем введения прогестерона. Благодаря непрерывному высвобождению из Крайнона® отмечается пролонгированное всасывание прогестерона с t1/2 абсорбции 25 — 50 часов и t1/2 выведения 5 — 30 минут. Поэтому фармакокинетика Крайнона® в большей степени определяется абсорбцией, а не выведением. После однократного вагинального введения Крайнона® 8% (90 мг) t1/2 составляет 34,8 ± 11,3 часа. Таким образом, эти данные позволяют предположить, что период полувыведения отражает относительно медленную абсорбцию прогестерона из препарата Крайнон® 12.
В отличие от трансдермальных систем, всасывание прогестерона из препарата Крайнон® не зависит ни от площади поверхности, ни от абсолютной примененной дозы. Абсорбция определяется градиентом концентрации. Основным фактором, определяющим уровень прогестерона в сыворотке крови, является исходная концентрация препарата (4% или 8%). Это было продемонстрировано в исследовании Fanchin и соавт., которые назначали Крайнон® 4%, 1,125 г геля (45 мг прогестерона) и Крайнон® 8%, 1,125 и 2,25 г геля (90 и 180 мг прогестерона, соответственно) ежедневно и обнаружили существенные различия плазменных концентраций между 4% и 8%, но не между группами получавших Крайнон® 8% гель в разных дозировках 8,13.
Похожие результаты были получены в формальном фармакокинетическом исследовании. Продемонстрировано, что по достижении устойчивого состояния после применения Крайнона® средние сывороточные уровни прогестерона являются субфизиологичными 10,14.
Несмотря на низкую концентрацию в сыворотке, введение Крайнона® (гель прогестерона) сопровождается ожидаемым физиологическим действием по подавлению уровня гонадотропинов (ФСГ)8. Неудивительно, что половые стероиды оказывают физиологическое влияние при субфизиологичных концентрациях. Например, в течение менструального цикла содержание эстрадиола достигает 350 пг/мл, тогда как всего лишь 50 пг/мл достаточно для профилактики остеопороза в менопаузе15.
Крайнон® обеспечивает надежное поступление в органмишень
В отличие от других препаратов, Крайнон® был специально разработан для контролируемого непрерывного высвобождения прогестерона после вагинального введения. Благодаря биоадгезивным характеристикам происходит непрерывное высвобождение, а уникальное взвешенное состояние (суспензия) обеспечивает эффективное равновесие водной фазы, необходимой для всасывания, и масляной фазы, представляющей собой резервуар прогестерона. Преимущества Крайнона® продемонстрированы в сравнительном фармакокинетическом исследовании с другим прогестеронсодержащим препаратом для перорального приема и вагинального введения (Прометриум*). Крайнон® 8% (90 мг) по сравнению с другой вагинальной формой обеспечивает поступление прогестерона более надежно. Это подтверждает вариабельность влагалищной секреции и ее влияние на всасывание препаратов, не имеющих водной фазы. По сравнению с пероральным приемом Прометриума, Крайнон® доставляет почти в 30 раз больше прогестерона за счет известных преимуществ вагинального введения гормона16. В целом Крайнон® позволяет гарантировать, что пациентки получают прогестерон в непрерывном режиме.
Крайнон® доставляет как минимум в 20 раз больше прогестерона, чем пероральные формы
Биодоступность прогестерона в составе Крайнона® сравнивали с пероральными и другими вагинальными формами. В параллельном исследовании 18 здоровым постменопаузальным женщинам на фоне ЗГТ эстрогенами назначали однократно: прогестерон вагинально в составе Крайнона® 8% (90 мг), или капсулы прогестерона 100 мг перорально, или капсулы прогестерона 100 мг вагинально*. Средняя площадь под кривой сывороточной концентрации (AUC) в группе Крайнона® 8% (90 мг) свидетельствует об одинаковой биодоступности с вагинальными капсулами и о превышении почти в 30 раз биодоступности пероральных капсул: Крайнон® 8% (90 мг): AUC dose-normalized: 1,78 ± 0,31 (нг.ч/мл/мг), пероральные капсулы: AUC dose-normalized: 0,06 ± 0,11 (нг.ч/мл/мг). Эти данные свидетельствуют о том, что при пероральном приеме до 95% принятой дозы подвергается элиминации при первичном прохождении печеночного барьера16.
Полученные результаты противоречат ранее опубликованным данным, предполагавшим, что после перорального приема наблюдаются суперфизиологичные уровни прогестерона в сыворотке крови. Установлено, что в более ранних исследованиях применяли метод радиоиммунного анализа (РИА), который неприемлем для оценки эффективности пероральных форм, так как не позволяет различать метаболиты прогестерона и исходный гормон17. Низкая специфичность этого метода частично вводит в заблуждение при пероральном приеме такого компонента, как прогестерон, поскольку 95% принятой дозы подвергается биологической трансформации при первичном прохождении печеночного барьера16,18. Этот методологический изъян также объясняет парадокс, отмеченный рядом исследователей: несмотря на характерные суперфизиологичные уровни прогестерона после перорального приема, не происходит синхронной секреторной трансформации эндометрия. В настоящем исследовании16 применяли метод LC-MS (жидкостной хроматографии масс-спектрометрии), который позволяет отличать исходное вещество от его метаболитов
Выведение
Элиминация прогестерона происходит в печени и почках. После инъекции меченого прогестерона 50 — 60% в виде метаболитов выводится почками, около 10% обнаруживают в желчи и фекалиях — втором по значимости пути экскреции. Общая рециркуляция меченого гормона составляет 70% введенной дозы, оставшаяся часть подвергается элиминации. Небольшое количество прогестерона выводится в неизмененном виде с желчью.
Основным мочевым метаболитом перорального прогестерона является 5-β-прегнан 3-α, 20-α-диолглюкуронид, который циркулирует в плазме только в конъюгированном виде. Плазменные метаболиты также включают 5-β-прегнан-3-α-ол-20-он (5-β-прегнанолон) и 5-α-прегнан-3-α-ол-20-α-(5-α-прегнанолон), которые обладают успокаивающим и снотворным действием 19. После вагинального введения сывороточные концентрации этих двух метаболитов существенно ниже, чем после перорального приема.
Фармакология
Синхронная трансформация эндометрия у пациенток с преждевременным истощением яичников, получавших Е2 и Крайнон® (гель прогестерона)
Вышеупомянутое исследование Fanchin и соавт. послужило научным обоснованием для применения Крайнона® в терапии бесплодия8. В этом двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивали три дозы прогестерона — 45 мг (4%), 90 мг (8%) и 180 мг (8% [90 мг] х 2) — в составе биоадгезивной системы доставки для пациенток с преждевременным истощением яичников. Эффективность Крайнона® оценивали по его влиянию на эндометрий, биоптаты которого получали на 20-й или 24-й день цикла (6-й или 10-й день от начала терапии прогестероном). Анализ образцов эндометрия (по критериям Noyes) проводили два независимых патолога, которым не было известно о гормональной терапии и клинических исходах. В исследование включены 40 пациенток (20 с биопсией на 24-й день и 20 с биопсией на 20-й день) в возрасте 25 — 41 года (в среднем 32,4) с показателями гормонального профиля (Е2, прогестерон, ФСГ и ЛГ), характерными для менопаузы. Уровень гормонов оценивали перед исследованием (базовый) и дважды в неделю в течение протокола. Ультразвуковое исследование эндометрия также проводили до начала протокола, в конце фолликулярной фазы (действие эстрадиола), на 20-й день и через двое суток в течение 6 дней после начала терапии прогестероном.
Это исследование также способствовало пониманию механизмов распределения прогестерона в матке после его вагинального введения, так как была проанализирована зависимость между уровнем прогестерона в сыворотке крови и фармакологическими эффектами на тазовые и внетазовые органы-мишени.
Эстроген назначали в виде трансдермального пластыря эстрадиола (Е2) (Эстрадерм TTS* 100) для имитации естественного менструального цикла.
- Первая неделя — один пластырь каждые 3,5 дня
- Вторая неделя — два пластыря на 3,5 дня и четыре пластыря на 3,5 дня
- Третья неделя — три пластыря на 3,5 дня и два пластыря на 3,5 дня
- Четвертая неделя — два пластыря на 3,5 дня и один пластырь на 3,5 дня
Во второй группе (биопсия на 20-й день) анализ гистологической картины эндометрия подтвердил раннюю секреторную трансформацию у всех 20 пациенток. Описанные изменения желез соответствовали характерным для 18-го дня менструального цикла13. Это является нормой для пациенток с преждевременным истощением яичников из-за отсутствия небольшого всплеска прогестерона в конце фолликулярной фазы, наблюдающегося в естественном менструальном цикле.
В этом исследовании устойчивые значения прогестерона сыворотки оценивали на 20-й день и обнаружили субфизиологичные показатели (45 мг — 2,79 нг/мл, 90 мг - 3,32 нг/мл, 180 мг — 3,38 нг/мл). Вопреки низкому уровню прогестерона в сыворотке крови отмечено снижение ФСГ. Это предполагает, что системное физиологическое действие прогестерона поддерживается при его субфизиологических концентрациях в сыворотке крови8,13.
Пришли к заключению, что Крайнон® (гель прогестерона), «препарат с контролируемым непрерывным высвобождением прогестерона, специально разработанный для вагинального введения, является безопасным и эффективно вызывает необходимые изменения эндометрия у женщин с преждевременным истощением яичников, являющихся кандидатами для программы донорства яйцеклеток. Несмотря на небольшое количество участниц исследования, терапия малыми дозами прогестерона сопровождалась высоким процентом положительных результатов — феномен, редко встречающийся после применения других доступных препаратов прогестерона»13.
Влияние частоты маточных сокращений на показатель наступления беременностей после ЭКО
Многие исследователи полагают, что степень маточных сокращений при переносе эмбрионов после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) влияет на имплантационную частоту и вероятность наступления беременности. Длительное время считалось, что при высокой частоте маточных сокращений эмбрионы подвергаются изгнанию из матки до того, как получают возможность прикрепиться в ней, тогда как имплантация позволяет эмбриону получать питание от матери. Для проверки этой гипотезы Fanchin и соавт. проанализировали 220 циклов ЭКО у женщин 23 — 38 лет20. Всем участницам переносили как минимум три эмбриона высокого качества. Непосредственно перед переносом эмбрионов проводили ультразвуковое исследование матки в течение 5 минут с последующей компьютерной обработкой по специальной программе. Затем пациенток разделяли на четыре группы: менее 3,0 сокращений в минуту, от 3,1 до 4,0 сокращений в минуту, от 4,1 до 5,0 сокращений в минуту и свыше 5,0 сокращений в минуту.
Исследователи обнаружили, что чем реже маточные сокращения во время переноса эмбрионов, тем выше имплантационная частота и вероятность наступлениябеременности. А именно: у женщин с тремя и менее сокращениями в минуту шанс беременности составлял более 55%; при наличии более 5 сокращений в минуту шансы снижались ниже 20%20.
Значение прогестерона для уменьшения маточной сократимости
Во втором исследовании было продемонстрировано, что маточная сократимость уменьшается в среднем с 4 до 2,4 сокращения в минуту под влиянием Крайнона® (геля прогестерона)21. После назначения прогестерона происходит не только урежение частоты сокращений в минуту, но и изменение их направления. Некоторые сокращения начинались в области шейки матки и перемещались в сторону ее дна (ретроградные), другие возникали в дне и переходили на шейку (антеградные).
По предварительным данным последующего исследования Fanchin и соавт. (84 пациентки), отмечена тенденция более высокой частоты беременностей и имплантации после назначения Крайнона® в день пункции фолликулов по сравнению с группой женщин, получавших Крайнон® с вечера дня переноса эмбрионов22. В противоположность этому, исследование, проведенное в Tufts University School of Medicine в Бостоне, свидетельствует об отрицательном влиянии на имплантационную частоту назначения прогестерона внутримышечно до дня пункции фолликулов23. Этот феномен может быть объяснен концентрацией прогестерона в матке после его вагинального введения — в 7 — 10 раз выше, чем после внутримышечных инъекций7,11. С учетом работы Fanchin представляется, что оптимальным временем начала терапии прогестероном в протоколе ЭКО является день пункции фолликулов.
Клиническая эффективность при бесплодии
Основание для применения Крайнона® при ВРТ
Последовательное воздействие эстрогенов и прогестерона на эндометрий создает необходимые условия для имплантации развивающейся бластоцисты, а непрерывная секреция прогестерона важна для прогрессирования беременности. Для вспомогательных репродуктивных технологий характерно несоответствие высоких показателей оплодотворения и раннего эмбрионального развития с недостаточно высокой частотой наступления беременности. Отсутствие имплантации может быть обусловленно плохим качеством эмбрионов, некоторые исследователи считают главной причиной неудач рецептивность эндометрия24,25. Установлено, что хирургическое удаление желтого тела в сроки беременности до 8 — 9 недель лишает эндометрий и развивающийся эмбрион необходимой прогестероновой поддержки и приводит к прерыванию беременности. Заместительная терапия прогестероном после лютеоэктомии обеспечивает прогрессирование беременности.
Прогестерон применяют во многих протоколах ВРТ для улучшения рецептивности эндометрия. В процессе стимуляции препаратами ФСГ для ВРТ у женщин имеются собственные источники Е2 и прогестерона за счет множественного развития фолликулов и формирования нескольких желтых тел. Однако у пациенток с нефункционирующими яичниками, преждевременным истощением яичников и после хирургической менопаузы эндогенной продукции прогестерона не происходит и подготовку эндометрия в программе донорских яйцеклеток осуществляют с помощью экзогенного прогестерона. Эти прогестерониндуцированные изменения эндометрия «открывают» оптимальное временное «окно рецептивности» для эмбрионов с 16-го по 18-й день цикла. Применение Крайнона® до дня переноса эмбрионов, даже со дня пункции фолликулов, не вызывает смещения «окна рецептивности»25. Если считать современные методики стимуляции и пункции донорских фолликулов совершенными, следует признать, что успех процедур ВРТ с донорскими яйцеклетками в большей степени зависит от рецептивности эндометрия.
Сочетанную терапию экзогенными прогестероном и эстрогенами также применяют для подготовки эндометрия к переносу криоконсервированных — оттаянных эмбрионов у пациенток с функционирующими яичниками и при ановуляторном, нерегулярном менструальном цикле. Назначение экзогенных эстрогенов и прогестерона для имитации естественного менструального цикла эффективно способствует формированию рецептивного эндометрия в таких артифициальных циклах.
Заместительная терапия прогестероном в программе донорства яйцеклеток
Эффективность Крайнона® изучали в программе донорства яйцеклеток у женщин с преждевременным истощением яичников и со сниженным овариальным резервом27. В дополнение к стандартной нарастающей заместительной терапии эстрадиолом 54 пациентки получали Крайнон® 8% (90 мг) дважды в сутки, 18 женщин вводили прогестерон внутримышечно (100 мг/сут). У всех участниц группы Крайнона® 8% (90 мг) наблюдали синхронное развитие эндометрия. Частота клинических беременностей (визуализация плодного яйца при первом запланированном ультразвуковом исследовании в 6 — 7 недель беременности) в группе Крайнона® 8% (90 мг) составила 48% против 28% в группе внутримышечного прогестерона. Частота прогрессирующих беременностей (достигнувших срока 20 недель) составила 31% в группе Крайнона® против 22% в группе внутримышечного прогестерона27.
В последующем исследовании продемонстрировано, что введение Крайнона® 8% (гель прогестерона) в дозе 90 мг один раз в сутки достаточно для нормального развития эндометрия и поддержки ранней беременности у реципиенток в программе донорства яйцеклеток28. Синхронное развитие эндометрия наблюдали у всех 42 пациенток группы Крайнона® 8% (90 мг) ежедневно и у 42 из 44 участниц группы внутримышечного введения прогестерона. Средний уровень прогестерона в сыворотке крови в день биопсии в группе Крайнона® составил 11,3 ± 6,5 нг/мл. Не выявлено значимой зависимости между уровнем прогестерона в сыворотке и толщиной эндометрия. Частота клинических беременностей у реципиенток, применявших Крайнон® 8% (90 мг) один раз в сутки, составила 47% (21 из 45), частота прогрессирующих беременностей — 40% (18 из 45). Эти показатели существенно не отличались от группы внутримышечного введения прогестерона (53,5% частота клинических беременностей; 40,9% частота прогрессирующих беременностей)28,28a.
Поддержка лютеиновой фазы после ЭКО-ПЭ
В исследование включено 100 женщин, применявших для поддержки лютеиновой фазы в протоколе экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбрионов (ЭКО-ПЭ) Крайнон® 8% (90 мг) один раз в сутки начиная с вечера дня пункции фолликулов26. Результаты группы Крайнона® 8% (90 мг) сравнивали с результатами пациенток, получавших внутримышечные инъекции прогестерона 50 мг/сут (исторический контроль, n = 106). Через 14 дней после пункции фолликулов проводили тест на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), на 4 — 6-й неделе гестации назначали ультразвуковое исследование. Беременность считали прогрессирующей при визуализации сердцебиений плода после двух недель беременности. Протоколы стимуляции, средний возраст пациенток и количество перенесенных эмбрионов между группами не различались.
Во всех возрастных категориях частота клинических и прогрессирующих беременностей в обеих группах была сопоставимой. Несколько пациенток группы Крайнона®, у которых беременность не наступила, отмечали кровоотделение из половых путей за три дня до анализа на ХГЧ. Не отмечено статистически значимых различий частоты наступления, прерывания и прогрессирования беременностей между группами Крайнона® 8% (90 мг) и внутримышечного прогестерона.
Более низкие концентрации прогестерона в сыворотке после назначения Крайнона® 8% (90 мг) (гель прогестерона) по сравнению с внутримышечным введением прогестерона не оказывали отрицательного влияния на частоту наступления беременностей и спонтанного аборта. К такому же заключению пришли и другие исследователи27, 28 b,c.
В исследовании по сравнению влияния микронизированного прогестерона (Утрожестан) и Крайнона® на частоту наступления беременностей 99 пациенток в среднем возрасте около 31,5 года в протоколе ЭКО были проспективно рандомизированы в группы Крайнона® 8% (90 мг) один раз в сутки или микронизированного прогестерона в капсулах 200 мг три раза в сутки29. В этой работе клинических преимуществ вагинального введения капсул микронизированного прогестерона не отмечено (P > 0,05). Однако авторы пришли к заключению, что однократное в сутки введение Крайнона® 8% (90 мг) представляется более удобным методом доставки прогестерона для пациенток29.
В другом исследовании, проведенном в центре репродуктивной медицины Englewood (Колорадо), Schoolcraft и соавт. продемонстрировали, что вагинальный гель прогестерона (Крайнон®) и внутримышечные инъекции равноэффективны для поддержки лютеиновой фазы в высокоэффективных циклах ЭКО. В этой работе сравнивали Крайнон® 8% (90 мг) один раз в сутки у 43 женщин (средний возраст 37 лет) и внутримышечный прогестерон 50 мг один раз в сутки у 46 женщин (средний возраст 35 лет) в протоколах ЭКО30. Авторы отметили одинаковую эффективность препаратов прогестерона, при этом частота рождения живых детей в группах Крайнона® 8% (90 мг) и внутримышечного прогестерона составила 55,8% и 50,0%, соответственно 30.
Поддержка лютеиновой фазы в циклах индукции овуляции
Экзогенный прогестерон часто применяют для поддержки лютеиновой фазы после индукции овуляции31. Эффективность Крайнона® 8% (гель прогестерона) изучали в открытом исследовании у женщин, проходивших стимуляцию перед внутриматочной инсеминацией (n = 151)31. Частота клинических беременностей составила 16% на один цикл и была сопоставимой с таковой у пациенток, получавших другие препараты прогестерона.
Результаты применения в США
Открытое многоцентровое исследование Крайнона® 8% (90 мг) было предпринято более чем у 1800 женщин в 23 центрах по лечению бесплодия, его результаты представлены на конгрессе ASRM в 1999 году. За исключением замены на Крайнон ® 8% (90 мг) ранее применявшихся препаратов прогестерона, все остальные параметры протокола оставались прежними. Учитывали частоту клинических и прогрессирующих беременностей.
Безопасность
Возникновение специфических побочных реакций у женщин после проведения вспомогательных репродуктивных технологий трудно объяснить какой-либо одной причиной, так как в протоколах применяется несколько препаратов, а в случае успешной попытки дополнительной нагрузкой на организм становится беременность.
В двух исследованиях у женщин, применявших Крайнон® 8% (90 мг) (гель прогестерона) (в первом — 57 ановуляторных пациенток с преждевременным истощением яичников получали Крайнон® 8% (90 мг) два раза в сутки в течение 13 дней цикла с донорскими яйцеклетками и вплоть до 12 недель беременности, начиная за 2 — 3 дня до переноса эмбрионов; во втором — 144 женщины с сохраненной овуляцией получали Крайнон® 8% (90 мг) один раз в сутки до 30 дней, начиная в течение 24 часов после переноса эмбрионов), наиболее частыми побочными явлениями в протоколах ВРТ становились реакции, обусловленные наступлением и прогрессированием беременности.
Дозы и режимы назначения
Крайнон® 8% (гель прогестерона) назначают вагинально в дозе 90 мг один раз в сутки с целью поддерживающей терапии прогестероном.
Крайнон® 8% назначают вагинально по 90 мг дважды в сутки у пациенток с частичной и полной недостаточностью яичников с целью заместительной терапии прогестероном.
Как указывалось в разделе «Показания», Крайнон® 8% применяют для поддержки лютеиновой фазы и заместительной гормональной терапии прогестероном в протоколах ВРТ (индукции овуляции, внутриматочной инсеминации, ЭКО, в программах донорских яйцеклеток, переноса криоконсервированных эмбрионов). Терапию Крайноном® рекомендуют в течение 10-12 недель с момента клинически подтвержденной беременности.
Крайнон® 8% также показан для терапии вторичной аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений, обусловленных дефицитом прогестерона: 1,125 г (90 мг прогестерона) геля вводят интравагинально через день с 15-го по 25-й день цикла. При необходимости доза может быть уменьшена или увеличена.
Заместительная гормонотерапия в постменопаузе (в комбинации с эстрогенными препаратами) 90 мг прогестерона (1 апликатор) 2 раза в неделю.
Практические вопросы
Наступление менструации до срока проведения теста на беременность, «ранние кровотечения» у женщин после ЭКО-ПЭ
При использовании вагинальных форм прогестерона для поддержки лютеиновой фазы после ВРТ менструация в случае отсутствия беременности может наступать раньше срока проведения теста на беременность. В целом у большинства пациенток, применяющих вагинальные препараты прогестерона, отмечается некоторое удлинение лютеиновой фазы. (Обычно лютеиновая фаза продолжается около 14 дней.) В циклах ЭКО лютеиновая фаза начинается со дня введения ХГЧ. Тесты на беременность обычно назначают как минимум через 15 дней после введения ХГЧ, а иногда и позже — через 18 дней после введения ХГЧ. Таким образом, неудивительно, что нормальные физиологические менструации в случае отсутствия беременности у некоторых женщин наступают раньше срока проведения теста на беременность. Это физиологическое явление не влияет на частоту наступления беременности. Для женщин с «ранними кровотечениями» характерны также низкие уровни Е2, что подтверждает отсутствие наступления беременности. Таким образом, кровотечение является следствием, а не причиной неудачной попытки.
В ретроспективном исследовании Devroey проанализирована модель кровотечений в циклах ЭКО с поддержкой вагинальным прогестероном 34.
При использовании внутримышечного прогестерона менструация раньше срока проведения теста на беременность обычно не происходит, даже в случае отсутствия беременности. Значения циркулирующего прогестерона у таких женщин не уменьшаются даже вопреки угасанию желтых тел. Механизм поддержания целостности эндометрия в отсутствие беременности при использовании внутримышечного прогестерона окончательно не изучен. Однако это не имеет клинического значения, так как женщины не являются беременными, несмотря на отсутствие менструации.
У этого правила есть одно исключение: для пациенток, получающих вагинальный прогестерон в программе донорства яйцеклеток, ранние кровотечения нехарактерны28. Этот факт нуждается в дальнейших исследованиях.
Аккумуляция вагинального геля
Накопление геля может происходить после многократного введения биоадгезивного вагинального препарата. Это явление можно воспринимать как нежелательное. Оно обусловлено наличием поликарбофила, который связывается с клетками влагалищного эпителия, обеспечивая механизм непрерывного высвобождения прогестерона. Их часто описывают как «комообразные», «слоистые, сыроподобные» выделения близкого к белому, белого, коричневого или темного цвета. Количество может варьировать от незначительного до объема тампона. Остатки геля содержат клетки десквамированного эпителия влагалища, поликарбофил и продукты вагинальной секреции. Они имеют асептический характер и не сопровождаются местным зудом. Остатки геля не оказывают негативного влияния на исход беременности.
Результаты беременностей не изменяются в зависимости от наличия или отсутствия остатков геля. Накопление геля происходит до 25% случаев после ежедневного (двукратного в сутки) введения у женщин, страдающих бесплодием. После применения через сутки по другим гинекологическим показаниям его отмечают реже (у 5 — 7%)35.
Индивидуальной предрасположенности не существует. Накопление остатков менее характерно при введении геля по утрам, так как физическая активность (например, ходьба) способствует распределению геля по стенкам влагалища.
Пациенток следует предупреждать о возможности накопления геля для понимания того, что это явление ожидаемо и не наносит вреда.
Перед процедурой переноса эмбрионов шейку матки обычно очищают, таким образом удаляя любые остатки геля вокруг зева. Если накопление геля причиняет неудобства, можно аккуратно очистить влагалище и шейку матки с помощью тампона. В большинстве случаев пациентки могут осуществлять это самостоятельно перед введением новой дозы. При этом недопустимо прерывать терапию, в частности поддержку лютеиновой фазы в протоколе ЭКО или заместительное лечение прогестероном в программе донорства яйцеклеток.
Значения прогестерона в сыворотке крови при ВРТ
По сравнению с внутримышечными инъекциями уровень прогестерона в сыворотке крови в середине лютеиновой фазы значительно ниже после применения Крайнона® 8% (90 мг) (гель прогестерона). Эти выводы соответствуют ранее известным данным.
В исследовании по сравнению эффективности Крайнона® 8% (90 мг) с внутримышечным введением прогестерона Gibbons и соавт. не обнаружили различий значений прогестерона сыворотки у женщин с успешными и неудачными попытками наступления беременности27. Ввиду неинформативности и с целью сбережения средств следует отказаться от мониторинга уровня прогестерона при использовании Крайнона® 8% (90 мг).
Значения прогестерона — преждевременное истощение яичников реципиентки в программе донорства яйцеклеток
Уровень прогестерона в сыворотке крови женщин с преждевременным истощением яичников примерно соответствует менопаузальному. На фоне применения Крайнона® 8% (90 мг) (гель прогестерона) один раз в сутки у женщин, которым показана полная заместительная терапия прогестероном (например, реципиентки в программе донорства яйцеклеток), средняя концентрация прогестерона в сыворотке в день биопсии (26-й день артифициального цикла) составила 11,3 ± 6,5 нг/мл против 65,2 ± 12,5 нг/мл в группе внутримышечного введения прогестерона28 a, b, с. Хотя у 6 из 42 пациенток группы Крайнона® 8% (90 мг) значения прогестерона сыворотки были < 6 нг/мл, зависимости между ними и развитием эндометрия не отмечено. Гистологическая картина эндометрия соответствовала ожидаемой у 100% (42 из 42-х) женщин группы Крайнона® 8% (90 мг) и у 95,5% (42 из 44-x) участниц группы внутримышечного прогестерона.
Значения прогестерона — ЭКО-ПЭ
Для протоколов ЭКО характерны более высокие средние уровни прогестерона в сыворотке крови за счет функционирования нескольких желтых тел после стимуляции препаратами ФСГ. Крайнон® 8% (90 мг) обусловливает лишь небольшую фракцию прогестерона сыворотки, приблизительно 10 — 12 нг/мл. При ежедневном введении Крайнона® 8% (90 мг) ожидают значений прогестерона в сыворотке 57,7 ± 7,4 нг/мл 25. Отдельные случаи низкой концентрации прогестерона могут возникать при слабом ответе яичников на стимуляцию (плохой рост фолликулов и/или неадекватное время введения ХГЧ). «Бедный» ответ яичников сопровождается низкой секрецией прогестерона желтым телом, что может быть замаскировано высокими сывороточными значениями при использовании внутримышечных препаратов. Крайнон® 8% (90 мг) не маскирует «бедный» ответ яичников на стимуляцию.
Предварительно измеренная доза
Вагинальный аппликатор Крайнон® 8% (90 мг) частично заполнен 2,6 грамма геля. Стрелка указывает на действительный уровень заполнения: только одна треть аппликатора содержит гель. Он разработан для точной доставки 1,125 грамма Крайнона® 8% (90 мг прогестерона) в небольшом объеме геля. Обычно незначительное количество геля остается в аппликаторе после его использования, хотя пациентка получила достаточную дозу. Необходимо встряхнуть аппликатор несколько раз, как термометр, перед удалением отламывающейся крышечки, чтобы убедиться, что все содержимое переместилось в тонкий конец аппликатора.
Инструкция по применению
Крайнон® необходимо вводить во влагалище непосредственно из специально разработанного запакованного аппликатора. Высвободите аппликатор из упаковки, при этом НЕ СЛЕДУЕТ от соединять отламывающуюся крышечку. Возьмите аппликатор за толстый конец. Встряхните его несколько раз (подобно термометру) для того, чтобы содержимое переместилось вниз — в тонкий конец. |  |
Держите аппликатор за плоскую секцию толстого конца. Удалите с противоположного конца отламывающуюся крышечку путем вращения. Для предотвращения преждевременного выливания геля ИЗБЕГАЙТЕ НАДАВЛИВАНИЯ на толстый конец при отламывании крышечки. |  |
Аппликатор можно вводить во влагалище в положении сидя или лежа на спине со слегка согнутыми коленями. Аккуратно введите тонкий конец глубоко во влагалище. |  |
Сильно сдавите толстый конец аппликатора, чтобы выдавить гель. Удалите аппликатор и выбросите его в мусорный контейнер. Не следует беспокоиться о незначительном количестве геля, оставшегося в аппликаторе. Вы уже получили необходимую дозу препарата. |  |
Внимание!
НЕ СЛЕДУЕТ применять аппликатор с поврежденной упаковкой или не имеющий ее. В этом случае верните препарат по месту его приобретения.
Если Вы забыли ввести одну дозу Крайнона® (геля прогестерона), необходимо сделать это безотлагательно, при этом не следует увеличивать рекомендованную дозировку.
Крайнон® не следует применять одновременно с другими препаратами для вагинального введения.
Мнение пациенток, применявших Крайнон 8% (90 мг) при ВРТ
В специальном исследовании36 у 323 пациенток в процессе ВРТ изучали удовлетворенность и мнение о простоте использования Крайнона — вагинального геля прогестерона. Пациентки участвовали в следующих программах: ВМИ (112), ЭКО (142), ГИФТ (15), донорство яйцеклеток (13), суррогатное материнство (3), перенос криоконсервированных эмбрионов (35), артифициальные циклы (3). Частота наступления беременности во всех программах была сопоставимой с таковой у других пациенток с такой же процедурой. Значения прогестерона сыворотки крови в лютеиновую фазу находились в пределах от 8 до 41 нг/мл. Отмечены высокие показатели удовлетворенности пациенток и приемлемости препарата: 304 участницы сообщили об отсутствии или незначительных трудностях при использовании Крайнона. Свыше 99% пациенток указали на отсутствие «пачкающего» эффекта при применении Крайнона. Среди 64 пациенток, ранее применявших прогестерон внутримышечно, 82% высказали предпочтение в пользу Крайнона, среди167 пациенток, имеющих опыт терапии прогестероном в свечах, 85% предпочли Крайнон36.
Литература
1. March CM. The endometrium in the menstrual cycle. In: Mishell DR, Davajan V, Lo-bo
RA, eds. Infertility, Contraception & Reproductive Endocrinology. 3rd ed. Boston, Mass:
Blackwell Scientific Publications; 1991:chap 7.
2. Csapo AI, Pulkkinen MO, Wiest WG. Effects of luteectomy and progesterone replacement
therapy in early pregnant patients. Am J Obstet Gynecol. 1973;1 15:759-765.
3. Robinson JR, Leung S-HS, Park H. Mechanisms of adhesion of swelling insoluble polymers
to mucinepithelial surfaces. In: Proceedings of the 12th International Symposium
on Controlled Release of Bioactive Materials; July 8-12, 1995; Geneva, Switzerland.
4. Park H, Robinson JR. Physico-chemical properties of water insoluble polymers
important to mucin/epithelial adhesion. J Controlled Release. 1985;2:47-57.
5. March C, Nakamura R. Evaluation of the duration of effect of a bioadhesive vaginal
moisturizing gelon vaginal pH. Presented at the 7th International Congress on the
Menopause; June 20-24, 1993; Stockholm, Sweden. Abstract.
6. Bulletti C, de Ziegler D, Flamigni C, et al. Targeted drug delivery in gynaecology: the
first uterine pass effect. Hum Reprod. 1997;12:1073-1079.
7. Miles RA, Paulson RJ, Lobo RA, et al. Pharmacokinetics and endometrial tissue
levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes:
a comparative study. Fertil Steril. 1994;62:485-490.
8. Fanchin R, de Ziegler D, Bergeron C, et al. Transvaginal administration of proges-terone.
Obstet Gynecol. 1997;90:396-401.
9. Cicinelli E, de Ziegler D. Transvaginal progesterone: evidence for a new functional
portal system flowing from the vagina to the uterus. Hum Reprod Update. 1999;5:
365-372.
10. Data on file, Pharmacokinetic study of three dosage strengths of COL-1620 with
natural progesterone. Kisicki JC. COL-1620-001US, Columbia Research Laboratories,
Inc.
11. Cicinelli E, de Ziegler D, Bulletti C, et al. Direct vagina to uterus transport of progesterone.
Obstet Gynecol. In press.
12. Data on file, NDA-20-701, Columbia Laboratories, Inc.
13. Data on file, Endometrial effects of progesterone administered transvaginally
using a polycarbophil base sustained-release preparation, Crinone. de Ziegle D.
COL-1620-F04, Columbia Laboratories, Inc.
14. Data on file, Pharmacokinetic study of 90 mg strength of COL-1620 with natural
progesterone, B.I.D. Colburn WA. COL-1620-002US, Columbia Research Labora-tories, Inc.
15. Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum
estradiol, bone density, and fractures among elderly women: The study of osteoporotic
fractures. J Clin Endrocrinol Metab. 1998;83:2239-2243.
16. Data on file, A comparative study of progesterone following administration of two
formulations to healthy postmenopausal female volunteers. Levine HL. COL-1620
Protocol 5323, Columbia Research Laboratories, Inc.
17. Nahoul K, Dehennin L, Scholler R. Radioimmunoassay of plasma progesterone
after oral administration of micronized progesterone. J Steroid Biochem. 1987;26:
241-249.
18. Simon JA, Robinson DE, Andrews CM. The absorption of oral micronized progesterone:
the effect of food, dose proportionality, and comparison with intramuscular progesterone.
Fertil Steril. 1993;60:26-33.
19. Arafat ES, Hargrove JT, Maxson WS, et al. Sedative and hypnotic effects of oral
administration of micronized progesterone may be mediated through its metabolites. Am
J Obstet Gynecol.1988;159:1203-1209.
20. Fanchin R, Righini C, Olivennes F, et al. Uterine contractions at the time of embryo
transfer alter pregnancy rates after in vitro fertilization. Hum Reprod. 1998; 13:
1968-1974.
21. De Ziegler D, Fanchin R, Bulletti C, et al. Progesterone (P) decreases the frequency and
alters the direction of peristaltic like contractions of the non pregnant uterus. J Soc
Gynecol Investig. 1996;3(suppl):141A. Abstract 166.
22. Data on file, Transvaginal administration of progesterone (P) started at oocyte
retrieval reduces uterine contractions (UC) at the time of embryo transfer (ET).
Fanchin R. Presented at the 55th Annual Meeting of the American Society for
Reproductive Medicine; September 25-30, 1999; Toronto, Canada. Abstract.
23. Sohn SH, Penzias AS, Emmi AM, et al. Administration of progesterone before
oocyte retrieval negatively affects the implantation rate. Fertil Steril. 1999;
71:11-14.
24. Simon C, Moreno C, Pellicer A. The implantation process: lessons from ART. In: Shoham
Z, Howles MC, Jacobs HS, eds. Female Infertility Therapy: Current Practices. London,
England: Martin Dunitz Ltd; 1999:393-406.
25. Lessey BA. Endometrial integrins and the establishment of uterine receptivity. Hum
Reprod. 1998;13(suppl 3): 247-258.
26. Chantilis SJ. Vaginal progesterone gel for luteal phase support after in vitro fertilization
and embryo transfer (IVF-ET). Presented at the 54th Annual Meeting of the American
Society for Reproductive Medicine; October 4-9, 1998; San Francisco, Calif. Abstract.
27. Gibbons WE, Toner JP, Hamacher P, et al. Experience with a novel vaginal progesterone
preparation in a donor oocyte program. Fertil Steril. 1998;69:96-101.
28. Toner JP, Gibbons WE. Once-a-day dosing with vaginal progesterone gel in donor egg
cycles. Presented at the 54th Annual Meeting of the American Society for Reproductive
Medicine; October 4-9, 1998; San Francisco, Calif.
28a. Jobanputra K, Toner JP, Denoncourt R, et al. Crinone 8% (90 mg) given once daily for
progesterone
replacement therapy in donor egg cycles. Fertil Steril. In press.
28b. Toner JP. Once-a-day dosing with vaginal progesterone gel in donor egg cycles.
Presented at the 54th Annual Meeting of the American Society for Reproductive
Medicine; October 4-9, 1998; San Francisco, Calif.
28c. Toner JP, Gibbons WE. Crinone® 8% used once a day for replacement in donor egg
recipients: a status report. Fertil Steril. 1998;70(suppl 1):S336. Abstract P-666.
29. Strehler E, Abt M, El-Danasouri I, et al. Transvaginal administration of micronized
progesteronedoes not differ to progesterone gel application in the efficacy of luteal
phase support in IVF cycles. Presented at the 11th World Congress on In Vitro
Fertilization and Human Reproductive Genetics; May 9-14, 1999; Sydney, Australia.
Abstract P-243.
30. Schoolcraft WB, Hesla JS, Gee M, et al. In a highly successful IVF program,
progesterone administered from single daily IM injections or vaginal progesterone
gel applications is equally effective at providing luteal support. Presented at the
55th Annual Meeting of the American Society for Reproductive Medicine; September
25-30, 1999; Toronto, Canada. Abstract.
31. Elkind-Hirsch KE. Vaginal administration of progesterone for luteal support in an
ovulation induction program. Presented at the 54th Annual Meeting of the American
Society for Reproductive Medicine; October 4-9, 1998; San Francisco, Calif. Abstract.
32. Data on file, Crinone® 8% (progesterone gel) US treatment — protocol interim analysis.
COL-1620-120US, Columbia Laboratories, Inc.
33. Data on file, NDA-20-756, Columbia Laboratories, Inc.
34. Data on file. Devroey P. COL-1620-B02. Columbia Laboratories France, Paris, France.
35. Warren MP, Biller BMK, Shangold MM. A new clinical option for hormone replacement
therapy in women with secondary amenorrhea: effects of cyclic administration of
progesterone from the sustained-release vaginal gel Crinone® (4% and 8%) on endometrial
morphologic features and withdrawal bleeding. Am J Obstet Gynecol. 1999;180:42-48.
36. Wolf A, Batzer FR, Gutmann JN, et al. Patient satisfaction with the use of Crinone®
in women undergoing assisted reproductive technology (ART). Fertil Steril. 1998;70
(suppl 1):S36-S37. Abstract O-096. Crinone.
|
|
Комментарии
Новый комментарий
Отвечать на вопросы и писать комментарии на сайте Reproductologist.com могут только зарегистрированные пользователи. Пожалуйста, зарегистрируйтесь или войдите, используя существующие учётные данные.
Вход / Регистрация
Вход / Регистрация
| 30 мая 2018 18:22 | Гюнель Амирова | |
 |
Спасибо огромное, доктор, очень полезная статья. Хотелось бы еще узнать про связь прогестерона и истмико-цервикальной недостаточности.
У меня в анамнезе ИЦН и я планировала Крайнон применять до 34 недели. Сейчас 17 недель и я боюсь бросать использовать Крайнон 8%(т.к. были преждевременные роды на 35 недели и выкидыш на 15 недели по причине ИЦН) |
Похожие статьи
| 01 июля 2014 20:18 |
 Оргалутран (ганиреликс)
|
| 12 мая 2014 22:09 |
Кломифен. Кломифена цитрат. Клостилбегит.
|
| 25 апреля 2014 20:08 |
Антагонисты ГнРГ(гонадотропин-рилизинг гормона): Оргалутран (Ganirelix/Orgalutran); Цетротид (Cetrorelix/Cetrotide)
|
| 29 июня 2014 14:08 |
Элонва (корифоллитропин альфа)
|
| 25 мая 2014 10:17 |
Хорионический гонадотропин человека (Прегнил, Хорагон, Овитрель, ХГЧ), как лекарство от бесплодия.
|