МОНИТОРИНГ ФОЛЛИКУЛОГЕНЕЗА В ЭКО

МОНИТОРИНГ ФОЛЛИКУЛОГЕНЕЗА В ЭКО




Введение

Терапия гонадотропинами открыла нам возможности индукции роста и овуляции доминирующих фолликулов в условиях ановуляторного гипо и нормогонадотропного состояния, другими словами, в ситуациях, когда фолликулы в яичниках присутствуют в достаточном количестве, но условий для нормального рекрутинга, развития и овуляции доминирующего фолликула (фолликулогенеза) в женском организме нет. Считается, что до четверти всех женщин, нуждающихся в помощи решения проблем с зачатием, сталкиваются с такой проблемой.

Однако с обратной стороны этой медали большой риск развития нежелательных последствий приема препаратов, способных оказывать активирующий яичники терапевтический эффект. Основными из которых являются:

• Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)
• Многоплодная беременность

Высокий потенциальный риск тяжелых осложнений убедил практикующих специалистов в необходимости оттачивания инструментов контроля течения и последствий проведения стимуляции яичников. И хотя с самого начала было понятно, что процент успеха и осложнений индукции не зависит от контроля как такового, а определяется выбранным протоколом и дозой индуктора. Мониторинг прежде всего позволил взвешивать клиническую ситуацию и решать, как далеко мы хотим зайти в каждом конкретном случае (Klopper A и соавт.,1974г), что оказалось особенно важно, как в индуцированных циклах с попыткой естественного зачатия и инсеминации, так и позднее в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

И несмотря на то, что распространение ЭКО в широкой практике позволило применять дополнительные инструменты контроля проводимого лечения с позиции вероятности реализации рисков некоторых осложнений, маневрируя в частности количеством переносимых эмбрионов, чем снизить риск многоплодия или даже отказом от самого события эмбриотрансфера, как например, в ситуациях угрожающего СГЯ. Актуальность надежного контроля развития фолликулярной когорты встала, возможно, еще более остро, так как стимуляция единичных доминирующих фолликулов уже перестала быть целью. Технологии ЭКО поставили перед стимуляцией яичников вполне конкретную новую и сложную задачу не столько индукции роста множества фолликулов, названной позднее, как «стимуляция суперовуляции» или «контролируемая овариальная гиперстимуляция», но прежде всего получение множества качественных яйцеклеток, утвердив концепцию об увеличении шансов пропорционально количеству доступных яйцеклеток хорошего качества (Ludwig M и соавт., 2002г).

Ведь извлеченные из яичников зрелые ооциты хорошего качества в момент пункции будут оплодотворены, позволят возникнуть хорошим эмбрионам, имеющим высокие шансы на имплантацию после переноса в полость матки в свежем цикле или после оттаивания. Логика всего процесса остается прямой и неизменной: большее число эмбрионов высокого качества в одном цикле стимуляции гарантирует увеличение шансов достижения беременности (Templeton A и соавт., 1998г).

Более конкретные наблюдения показали, что количество между 9-13 или 6-15 ооцитами обеспечивает наиболее высокие ставки частоты наступления беременности и родов (van der Gaast и соавт., 2006г; Sunkara и соавт., 2011г; Ji и соавт., 2013г). Поэтому не удивительно, что каждый репродуктолог, планирующий овариальную стимуляцию заинтересован не только в предсказании, но и моделировании ответа яичников.
Между тем, основная сложность индукции яичников заключается в том, что этом процесс протекает всегда индивидуально у каждой конкретной пациентки. Поэтому сведения, полученные в рамках динамического контроля должны быть надежными не только с позиции достоверности, но и воспроизводимости. Кроме того в идеале мониторинг фолликулогенеза должен быть неинвазивным, простым и быстровыполнимым. Забегая вперед скажу, что, к сожалению, такого идеального метода пока не существует. Все используемые сегодня подходы являются косвенными, следовательно по определению, характеризующиеся относительной надежностью. Вынужден признать, было бы очень хорошо иметь метод, с помощью которого можно было бы напрямую контролировать созревание ооцитов in vivo, то есть непосредственно в живом организме. 

Итак: мониторинг фолликулогенеза в числе прочих составляющих цикла стимуляции яичников позволяет выполнить сверхзадачу получения оптимального количества качественных ооцитов.

Исторически, с целью мониторинга использовались различные подходы, но три метода:

• Мониторинг уровня эстрогенной насыщенности (Е2)
• Оценка уровня антимюллерова гормона (АМГ)
• Ультразвуковой мониторинг динамики роста фолликулов и эндометрия

оказались клинически наиболее привлекательными, поэтому закрепились в рутинной практике ЭКО.

Оценка динамики концентраций эстрадиола в плазме венозной крови самый первый непрямой инструмент оценки роста фолликулов, в принцип которого заложена зависимость эстроген секреторной активности фолликулов пропорционально их размеру и количеству.

Оценка уровня АМГ еще один косвенный эндокринный маркер, используемый в качестве предиктора фолликулярного ответа яичников на индукцию. В основу метода заложено то, что основная секреция АМГ осуществляется гранулезными клетками растущих фолликулов на гонадотропин не зависимых стадиях развития, диаметром до 8 мм (Weenen и соавт., 2004г; Jeppesen и соавт., 2013г), при этом показано, что фолликулы от 5 до 8 мм в диаметре поддерживают порядка 60% от общего циркулирующего АМГ (Jeppesen и соавт., 2013г). А, как известно, именно эти фолликулы представляют практический интерес для стимуляции суперовуляции.

Мониторинг фолликулогенеза посредством трансвагинального ультразвукового исследования изначально был предложен для контроля рекрутинга и овуляции единственного фолликула в естественном менструальном цикле, однако впоследствии стало ясно, что метод особенно полезен в индуцированных циклах (Hackeloer BJ и соавт., 1977г; Ylöstalo P и соавт., 1981г), так как наглядно демонстрирует нет только динамику фолликулов, но что важно очень точно позволяет посчитать их число.
Основная проблема заключается в том, что размер (средний диаметр) доминирующего фолликула является так же довольно условным критерием его зрелости, так как и этот показатель имеет большую индивидуальную вариабельность (Wittmaack FM и соавт., 1994г).

Для того чтобы минимизировать погрешность, рядом экспертов было рассмотрено предложение объединить оценку Е2 и ультразвуковой мониторинг созревания фолликулов в циклах с контролируемой индукцией (Cabau A и соавт., 1981г; McArdle C и соавт., 1983г; Salam MN и соавт.,1982г; Venturoli S и соавт., 1983г). Такое сочетание кажется разумным в протоколах стимуляции овуляции кломифен цитратом и «чистых» протоколах с гонадотропинами, так как позволяет предугадывать, а не только регистрировать пик лютеинизирующего гормона (ЛГ). Однако в протоколах ЭКО, где для профилактики «паразитарного» пика ЛГ уже давно и очень успешно используются агонисты ГнРГ и лишь немногим меньше антагонисты ГнРГ, контроль насыщенности Е2 уже, кажется, потерял свою актуальность (Wikland M и соавт., 1994г). Следовательно мониторинг циклов ЭКО, по крайней мере с применением агонистов и антагонистов ГнРГ может быть упрощен до ультразвукового контроля, как наиболее практичного способа оценки течения стимуляции яичников, без потери качества лечения.

Мониторинг фолликулогенеза позволяет решить следующие задачи:

1. Подсказывать фолликулярный ответ на индукцию, в том числе, как бедный, так и избыточный (Forman R и соавт., 1991г; Shoham Z и соавт., 1991г; Tomas C и соавт., 1997г). Следовательно, помогает выбрать протокол, тактику стимуляции и дозу гонадотропина
2. Контролировать динамику и численность фолликулярной когорты. Следовательно, помогает корректировать дозу гонадотропинов в протоколе.
3. Контролировать эффект понижающей регуляции на синтез эндогенных гонадотропинов в длинном протоколе с агонистами ГнРГ.  Следовательно, помогает выбрать день для старта стимуляции экзогенными гонадотропинами.
4. Контролировать вступление в фазу риска «паразитарного» пика ЛГ в протоколах с антагонистами ГнРГ. Следовательно, помогает выбрать день для старта введения препаратов антагонистов ГнРГ.
5. Выбрать оптимальный день и препарат для триггирования овуляции

Мониторинг с целью прогнозирования ответа яичников на планируемую стимуляцию

По своей сути отдельная проблема практической репродуктивной медицины.
Известно, что правильный подбор дозы гонадотропина, протокола и тактики стимуляции имеет категорически большое значение. В частности показано, что длинный протокол при всех своих преимуществах характеризуется статистически значимым повышением риска развития частоты среднего и тяжелого СГЯ  по сравнению с протоколами на антагонистах ГнРГ (Al-Inany H и соавт., 2007г; Ludwig M и соавт., 2001г; Ragni G и соавт., 2005г). Также тактика стимуляции гораздо более важна, чем подбор гонадотропина, как фактор риска развития СГЯ (Hedon B и соавт., 1995г).

Мониторинг фолликулогенеза позволяет выбрать тактику индукции индивидуально для каждой пациентки. Известно, что существует три вида тактики стимуляции суперовуляции:

• Повышающий протокол. Подразумевает использование относительно низкой дозы индуктора на старте стимуляции, с возможностью тренда в сторону повышения, при регистрации недостаточного фолликулярного ответа в процессе мониторинга цикла ЭКО
• Понижающий протокол. Предполагает назначение относительно высокой дозы индуктора на старте, с возможностью коррекции в сторону снижения, вплоть до полной отмены (управляемый занос или накат или coasting) до дня назначения триггера (Sher G и соавт.,1995г).
• Протокол одной дозы. Как следует уже из названия, доза индуктора в течение всего процесса стимуляции остается неизменной.

Считается, что протокол удачно выбранной одной дозы обеспечивает самую высокую вероятность наступления беременности в цикле ЭКО. Очевидно, что тактика стимуляции, предполагающая принцип повышения дозы гонадотропинов характеризуется значительно меньшими рисками развития тяжелого СГЯ, так как позволяет более надежно контролировать численность и скорость роста когорты доминирующих фолликулов, но при этом характеризуется сокращением численности когорты, что не приемлемо для пациенток не только не имеющих высокого риска СГЯ, но напротив сниженный фолликулярный резерв яичников.

Установлено, что оценка уровня эстрадиола произведенная непосредственно перед протоколом индукции (на 2-3 день менструального цикла) в ЭКО, характеризуется крайне низкой прогностической ценностью, как в отношении избыточного, так и скудного фолликулярного ответа, а кроме того ненаступления беременности (Broekmans и соавт., 2006г). Откровенно говоря, Е2 в этом смысле не только ненадежный, но и совершенно неадекватный ориентир.

Гораздо лучше себя зарекомендовал другой гормональный маркер- АМГ. Опираясь на выводы NICE низкий показатель АМГ (до 5,4 пмоль/л (0,8 нг/мл)) предсказывает слабый фолликулярный отклик яичников на проводимую стимуляцию в цикле ЭКО, тогда как высокий уровень гормона (более 25,0 пмоль/л (3,6 нг/мл)) указывает на избыточный фолликулярный ответ яичников (NICE clinical guideline, 2013г). И несмотря на то, что в литературе можно найти иные мнения относительно пороговых концентраций (La Marca A и соавт., 2013г) прогнозирующих количественный фолликулярный отклик яичников на планируемую индукцию, в целом принципиально можно утверждать, что АМГ может быть признан ценным гормональным предиктором ответа яичников, как с позиции слабой реакции или полного отсутствии, так и избытка развивающихся фолликулов в протоколе ЭКО, что безусловно можно использовать в подбое оптимальной дозы индуктора (Broer и соавт., 2013г; Seifer DB и соавт., 2002г; Nelson SM и соавт., 2007г;  Nardo LG и соавт., 2008г), протокола и тактики проведения стимуляции.

Важно отметить, что сегодня тема ценности АМГ, в том числе разработка алгоритмов индивидуальной гиперстимуляции яичников в ЭКО, основанных на уровне AMГ остается одной из центральных и самых обсуждаемых в специальной литературе, посвященной ВРТ. Предполагается, что стратегия лечения, основанная на оценке АМГ, позволит еще больше сократить число случаев как неожиданно чрезмерного ответа и СГЯ, так и отменены циклов по противоположной причине, а кроме того, позволит увеличить частоту беременности и родов, в дополнение к сокращению расходов на лечение (Nelson и соавт., 2009г; Yates и соавт., 2011г; La Marca и соавт., 2012г).

Более подробно о АМГ можно почитать в статье:
"АМГ. Антимюллеров гормон в вопросах и ответах."

Рядом исследователей показано, что подсчет антральных фолликулов в день перед началом введения препаратов для стимуляции яичников посредством классического двухмерного трансвагинального сканирования предоставляет достаточно надежные сведения, позволяющие представить потенциал яичников, в контексте готовности к стимуляции (Ng EH и соавт., 2000г). Чем помогает в выборе оптимальной дозы гонадотропинов, протокола и тактики индукции.

В попытке еще лучше раскрыть возможности ультразвукового исследования в рамках этого подхода было предложено использование трехмерных методик визуализации, а также доплеровского картирования. Важно отметь, что этому вопросу посвящено довольно большое число публикаций, однако похоже, что подобные усложнения пока мало применимы в практическом смысле, так как заметно увеличивают финансовые и временные затраты, практически не изменяя ценности и воспроизводимости итоговых данных.

В дополнение необходимо отметить, что крайне важной характеристикой ультразвукового мониторинга является его способность достаточно надежно идентифицировать пациенток с риском избыточного и недостаточного фолликулярного ответов.

В рамках сравнительных исследований не выявлено различий в способности АМГ и ПАФ прогнозировать «бедный» ответ яичников и ненаступление беременности.

Более подробно об оценке фолликулярного резерва яичников можно почитать в статье:
"Оценка фолликулярного резерва яичников"
 
Мониторинг численности и динамики растущих фолликулов

Сегодняшние представления показывают, что для оценки динамики изменений стимулированной фолликулярной когорты и эндометрия объективно достаточно только лишь трансвагинальной ультразвуковой визуализации (Lass A, 2003г). Наиболее ценным альтернативным мнением можно считать утверждение, что расширение ультразвукового мониторинга до дополнительной оценки плазменных концентраций Е2 необходимо в группе пациенток угрожаемых по СГЯ (Forman R и соавт., 1990г; Waldenstrom U и соавт., 1999г). Спорными остаются ситуации, где комплексный мониторинг (УЗИ+Е2) рекомендуется для оценки неадекватной пролиферации эндометрия в условиях замедленного или казалось бы адекватного роста фолликулов. Предполагается, что дефицит эстрогенов в таком случае указывает на неполноценный стероидогенез, который в частности требует добавления препаратов ЛГ. Однако в такой ситуации вообще кажется логичным такой терапевтический маневр и без оценки уровня эстрадиола.

Что касается частоты мониторингов, то в этом вопросе нет общего мнения. Частота выбирается произвольно и во многом зависит от течения процесса индукции, а также навыка, привычек и предпочтений врача.


Мониторинг эффекта десенситизации в длинных протоколах с агонистами ГнРГ

В естественном менструальном цикле выброс ЛГ в конце фолликулярной фазы соответствует морфологической готовности растущего доминирующего фолликула. Общеизвестно, что развитие доминирующего фолликула сопровождается повышением эстрогеновой насыщенности за счет увеличивающейся секреторной активности гранулезных клеток доминирующего фолликула. Триггерным механизмом запуска выработки ЛГ является определенная пороговая плазменная концентрация эстрадиола (Weiss и соавт., 1992г; Latronico и соавт., 1996г; Toledo и соавт., 1996г).
Совершенно логичной, вероятно поэтому, характерной особенностью стимулированных циклов является то, что пороговый уровень эстрадиола перешагивается гораздо раньше дня развития когорты доминирующих фолликулов до стадии готовности. Именно поэтому преждевременный выброс ЛГ производит деструктивное действие на когорту незрелых стимулированных фолликулов, вызывая лютеинизацию гранулезных клеток и атрезию ооцитов. Для характеристики этого обидного проявления в практике используется говорящий термин «паразитарный пик ЛГ». Показано, что частота паразитарного выброса ЛГ в чистых протоколах стимуляции овуляции гонадотропинами всегда остается довольно высокой, поражая от 30% до 50% всех циклов лечения (Janssens RM и соавт., 2000г).

Агонисты ГнРГ были первыми препаратами позволившими контролировать овуляторный пик ЛГ в стимулированных циклах. Более того, в следующие два десятилетия с момента первого применения агонисты ГнРГ позиционировались, как неотъемлемая часть протоколов стимуляции в ЭКО, так как оставались единственной эффективной профилактикой спонтанного выброса ЛГ (Fleming R и соавт., 1986г)

Применение длинного протокола с агонистами ГнРГ, как известно, подразумевает ведение цикла ВРТ в два этапа, первый из которых предполагает подавление гонадотропин секреторной функции гипофиза. Считается, что оптимальные результаты стимуляции можно получить только добившись эффекта адекватной десенситизации до старта терапии гонадотропинами (собственно стимуляции) и продолжать до дня введения триггера.

Совершенно логично, что в данном случае можно использовать оценку плазменной концентрации Е2, наглядно демонстрирующую адекватность десенситизации. Однако показано, что более простой и быстрый способ заключается в выполнении УЗИ с измерением, прежде всего, высоты эндометрия, как индикатора эстроген-прогестероновой насыщенности организма. Более того, подход только лишь ультразвукового сканирования оказался надежным и в длинных протоколах с начала фолликулярной фазы (Barash A и соавт., 1998г). Прежде считалось, что в рамках данной схемы обязательно лабораторное подтверждение подавления гипофиза.

Принято считать, что середина второй фазы предшествующего менструального цикла наиболее оптимальный период для начала введения агониста ГнРГ, в сравнении с фолликулярной фазой (Pellicer A и соавт., 1989г; Kondaveeti-Gordon U и соавт., 1996г; San Roman GA и соавт., 1992г). Во многом это объясняется снижением риска  возникновения нежелательных побочных явлений. В частности, при начале длинного протокола в фолликулярную фазу возрастает вероятность появления индукционной лютеиновой кисты, в ответ на начальное активирующее выработку гонадотропинов действие агониста ГнРГ. Считается, что стимуляция суперовуляции на фоне лютеиновой кисты сопряжена со значительным снижением показателя частоты наступления беременности (Keltz MD и соавт., 1995г). Исключить факт появления индукционной лютеиновой кисты можно только путем проведения трансвагинального сканирования перед началом индукции суперовуляции.

Более подробно об использовании агонистов ГнРГ можно почитать в статье:
"Некоторые практические аспекты применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО. Обсуждение."

В качестве расширения классического трансвагинального ультразвукового сканирования для подтверждения достижения десенситизации рядом авторов предлагается оценка маточного и яичникового кровотоков в режиме доплеровского картирования. Так Дада и коллеги (Dada T и соавт., 2002г) сообщили, что индекс резистентности яичниковых артерий является надежным диагностическим критерием подавления гипофиза с дискриминационным показателем отсечки индекса 0,9.


Мониторинг риска паразитарного пика ЛГ в протоколах с антагонистами ГнРГ

Философия применения антагонистов ГнРГ, как известно, обладающих способностью быстро блокировать выработку собственных гонадотропинов, позволяет исключить период длительной подготовки к индукции фолликулов, приблизив по логике лечебный протокол к естественному циклу. Однако важным нюансом такого подхода остается правильное определение дня начала терапии антагонистами ГнРГ с целью запрета паразитарного выброса ЛГ. Практически доступны два принципиально различных подхода:

• Фиксированный протокол, предполагает подключение антагониста ГнРГ к циклу индукции на определенный день, чаще 6-ой или 7-ой. 
• Гибкий протокол, предполагающий подключение антагониста ГнРГ к циклу индукции с момента возникновения потенциального риска пагубных последствий паразитарного пика ЛГ. Показано, что подобный подход может быть выполнен на остове определения уровня эстрадиола (Frydman F и соавт., 1991г). Однако если принять к сведению, что мелкие фолликулы, еще не демонстрирующие позитивный рецептурный статус к ЛГ, интактны к паразитарному пику ЛГ, можно предположить, что надежным ориентиром должна стать оценка среднего диаметра доминирующего фолликула (фолликулов). Это предположение было впоследствии подкреплено Olivennes и соавт. (2001г).

В последующем оба принципа выполнения стимуляции с антагонистами ГнРГ были протестированы в рамках сравнительных исследований. Показано, что несмотря на сопоставимое число необходимых визитов для ультразвукового мониторинга, пациенткам, проходящие лечение по гибкому протоколу, потребовалось меньшее количество инъекций антагониста ГнРГ и меньшая суммарная доза индуктора. При этом количество ооцитов MII у них было достоверно большим (Ludwig M и соавт., 2002г).
Иными словами индивидуализация протокола под особенности динамики когорты доминирующих фолликулов на основе ультразвукового мониторинга фолликулогенеза в процессе проведения стимуляции суперовуляции позволяет сократить число необходимых инъекций (Olivennes F и соавт., 1995г), чем заметно оптимизировать протокол лечения вообще. Похожие выводы были получены в проведенном позднее метаанализе (Al-Inany H и соавт., 2005г). Авторы пришли к выводу, что контролируемая индукция в цикле ЭКО по гибкому протоколу сопровождается экономией в среднем 1 ампулы антагониста ГнРГ и порядка 100Ме ФСГ, однако отметили, что отсрочка введения стартовой инъекции антагониста ГнРГ позже 8-ого дня стимуляции характеризуется тенденцией к снижению эффективности ЭКО при пересчете на частоту наступления беременности.

Более подробно об использовании антагонистов ГнРГ можно почитать в статье:
"Антагонисты ГнРГ(гонадотропин-рилизинг гормона): Оргалутран (Ganirelix/Orgalutran); Цетротид (Cetrorelix/Cetrotide)."


Выбор оптимального времени и препарата для триггирования овуляции, тактика эмбриотрансфера и посттрансферного периода.

Современные протоколы стимуляции суперовуляции в ЭКО предполагают обязательное фоновое использование препаратов, предотвращающих паразитарный пик ЛГ. Между тем полноценное созревание ооцит-кумулюсного комплекса не может произойти без овуляторного всплеска ЛГ в завершение фолликулярной фазы. Это правило сохраняет свою силу и в индуцированных циклах. Однако использование ЛГ добавки с этой целью неудобно сразу с позиции нескольких причин. Гораздо более практичным оказалось применение ХГЧ. Сегодня общепризнано, что оптимальное клиническое приложение ХГЧ заключается именно в запуске и программировании процесса созревания интрафолликулярного ооцит-кумулюсного комплекса и овуляции (Knobil E и соавт., 1958г).

Более подробно об использовании ХГЧ можно почитать в статье:
"Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), как лекарство от бесплодия. Или зачем нужен Прегнил, Хорагон, Овитрель, ХГЧ?"
 
Все дело в том, что  молекулы ХГЧ и ЛГ имеют высокую схожесть химической структуры до такой степени, что в части своих молекул аминокислотные последовательности совершено идентичны. Такая биологически запрограммированная особенность позволяет ХГЧ взаимодействовать с  трансмембранными рецепторами ЛГ на поверхности клеток теки и гранулезы яичника. Совершенно логично, что тем самым ХГЧ способен запускать весь комплекс многогранных пострецепторных процессов в зрелом фолликуле: лютеинизацию клеток гранулезы, индуцировать ооцитарный мейоз, овуляцию, образование и функционирование желтого тела. Однако имеющиеся отличия химической формулы молекулы ХГЧ от ЛГ наделили ее особенностью фармакокинетики в виде более длительного периода полувыведения.  Что отразилось не только в большую стабильность профилей гормона в плазе крови, но и большего биологического эффекта.

Показано, что введение ХГЧ вместо ЛГ на этапе зрелого фолликула характеризуется высокой программируемостью лечебного цикла в виде овуляции через несколько часов, что позволяет планировать процедуры ВРТ, в частности пункцию фолликулов, с гарантированной надежностью  результата. При этом забор ооцитов осуществляется спустя 35-36 часов после введения препарата.

Однако определенной сложностью остается момент выбора оптимального дня для триггирования овуляции. Исследования подтвердили важность правильного выбора, определив этот этап, как  критически значимый нюанс с позиции эффективности лечения.

Эмпирически вычислено, что оптимальным днем для введения триггера овуляции считается, тот когда в рамках ультразвукового мониторинга выявлено три и более фолликула размером 17-18 мм (с среднем из двух диаметров) (Kolibianakis E и соавт., 2003г).

Многоцентровое проспективное рандомизированное исследование, сравнивающее ультразвуковой мониторинг с комбинированным (УЗИ+Е2) мониторингом показало, что дополнительный контроль плазменной концентрации Е2 в циклах стандартного фолликулярного ответа редко меняет сроки введения триггера овуляции и не увеличивает частоту наступления беременности и СГЯ (Lass A., 2003г).

Другой важным нюансом этапа триггирования фолликулов является тот факт, что большая биологическая эффективность ХГЧ при сравнении с ЛГ в условиях отстимулированных яичников сопровождается потенциальным риском развития СГЯ. Связь ХГЧ и СГЯ была отчетливо продемонстрирована уже пионерами ЭКО (Golan A и соавт., 1989г). Именно поэтому практикующие врачи относительно редко используют ХГЧ в качестве элемента поддержки периода после переноса эмбрионов в цикле ЭКО. Другим вариантом отмены патологического влияния ХГЧ, как стимулятора избыточной яичниковой активности является отказ от переноса эмбрионов в свежем цикле, с криоконсервации всех эмбрионов высокого качества. Такая тактика гарантирует отсутствие позднего и с практической точки зрения самого сложного СГЯ, проявляющегося в ответ на ХГЧ секреторную активность развивающейся беременности (Garrisi G и соавт., 1992г). Как вариант, предлагается хотя бы ограничивать число переносимых эмбрионов вплоть до селективного переноса (Kinget K. и соавт., 2002г; Trout SW и соавт., 2001г).

Но отказаться от ХГЧ, как триггера овуляции оказалось далеко непросто. Наиболее практичным в этом смысле показалась тактика применения агониста ГнРГ. Такой подход основан на индукции выброса ЛГ гипофизом в ответ на рилизинг действие агониста ГнРГ. Показано, что данный маневр позволят отменить риск  прогрессирования СГЯ до средней и тяжелой степени (Itskovitz-Eldor J и соавт., 2000г; Engmann L и соавт., 2008г). Однако характеризуется значительным снижением ставки наступления беременности в связи с нарушением эндокринных характеристик лютеиновой фазы. Что настаивает на дроблении проводимого лечения на этапы (Griesinger G и соавт., 2006г):

• Получения и криоконсервации хороших эмбрионов
• Переноса оттаянных эмбрионов в полость матки в другом цикле

Или компенсировать существующие недостатки путем изменения состава поддержки посттрансферного периода (Engmann L и соавт., 2008г), что, к сожалению, не достаточно эффективно и также не безопасно с точки зрения прогрессирования СГЯ.

На сегодняшний день использование агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции применяется только в группе пациенток с избыточным фолликулярным ответом, как самый последний, но самый эффективный инструмент обезглавливания СГЯ.


Ультразвуковой мониторинг с применением доплеровских методик и трехмерной визуализации

Как известно доплеровское картирование- дополнительная методика к классическому серошкальному УЗИ, позволяющая оценивать некоторые физические параметры потока, другими словами гемодинамики, в сканируемой зоне. В контексте данного вопроса метод доплеровского картирования позволяет оценивать яичниковый кровоток и яичниковый ангиогенез.
Метод основан на теоретическом раскладе возможной связи между физическими показателями кровоснабжения яичников и зрелостью ооцита внутри фолликула. Являясь по своей сути все так же непрямым методом фолликулогенеза.

В литературе можно найти относительно большое число публикаций посвященных ценности доплеровского расширения ультразвукового исследования в рамках мониторинга фолликулогенеза. Несмотря на это, единого мнения среди исследователей и экспертов относительно реальной практической ценности пока не сформировано.

Так, в классическом клиническом исследовании, Наргунд и коллеги показали значительное увеличение числа зрелых ооцитов от фолликулов с высокой пиковой систолической скоростью. Кроме того, они обнаружили, что существует прямая корреляция между степенью васкуляризации фолликулов и морфологией эмбрионов (Nargund G и соавт., 1996г).

Ван Блекоманд и коллеги продемонстрировали, что цветное доплеровское картирование позволяет выявить фолликулы с нормальным потоком крови в волосяной луковице. Авторы считают, что в таких фолликулах чаще содержатся ооциты морфологически и генетически правильные (Van Blerkom J и соавт., 1997г). Несмотря на логичность вывода, его можно считать крайне неоднозначным и требующим дополнительного подтверждения и перепроверки.

Несколько менее сложна методика цветного направленного энергетического доплера (PDI), характеризующаяся ощутимо меньшей трудоемкостью и большей чувствительностью, позволяющая оценивать характеристики потоков с меньшими объемами и скоростью. В частности методика энергетического доплера позволяет измерять характеристики перифолликулярного кровотока. За полезность использования энергетического доплера в программах ЭКО высказывались сразу ряд исследователей (Chui DK и соавт.,1997г; Bhal PS и соавт., 2001г).

Однако на самом деле улучшает ли эта техника результаты мониторинг цикла ЭКО до сих пор неясно.


Заключение

Стремление добиться максимально плодотворного эффекта от стимуляции яичников в купе с осознанием серьезности риска тяжелейших состояний, способных развиться в ответ на проводимое лечение потребовало расшифровки слабых мест каждого возможного следующего лечебного шага, чем закрепило за мониторингом фолликулогенеза важный инструмент прогнозирования и контроля течения цикла ЭКО.

Призванный быть неинвазивным, доступным, простым в выполнении и надежным пока только лишь трансвагинальный ультразвуковой мониторинг в относительно полной мере отвечает всем этим критериям, который в течение уже многих лет зарекомендовавший себя, как самый практичный способ мониторинга циклов ВРТ. Он может выполняться одним врачом и отражает фактическое состояние количества, диаметра растущих фолликулов и толщины эндометрия. При правильном подходе ультразвуковой мониторинг позволяет достаточно надежно предсказывать численный фолликулярный ответ, контролировать динамику фолликулярной когорты в цикле, эффективно стимулировать как с использованием агонистов, так и антагонистов ГнРГ. Дополнительный контроль уровней Е2 и АМГ, кажется, ни как не изменяет результаты цикла ЭКО и вероятно может быть полезен только при ожидании и регистрации избыточного фолликулярного отклика, как дополнительный инструмент профилактики СГЯ. Также усложнение ультразвукового мониторинга методиками объемной визуализации и оценки гемодинамики пока имеют не высокую реальную практическую ценность.

Однако и метод ультразвукового мониторинга не может считаться абсолютно идеальным, так как он также является косвенным, на прямую не регистрирующим степень готовности ооцита.

Вероятно индивидуальность течения цикла индукции и присущая ультразвуковому фолликулогенезу известная относительность не позволяет сегодня сформулировать единое мнение в отношении многих важных практических вопросов. Например, какой нужно выбрать протокол, дозу гонадотропина и тактику индукции, как часто нужно производить мониторинг и когда вводить триггер овуляции. В этих вопросах существует лишь немного общепринятых критериев, чаще всего обсуждающих лишь крайние клинические варианты.

Об этом не принято говорить вслух, но пока очень много остается на усмотрение врача и, кажется, что овариальная индукция все еще, очень во многом зависит от его опыта, предпочтений или привычек.

Новый комментарий