Оргалутран

• Активным действующим веществом в Оргалутране является ганиреликс - антагонист ГнРГ с хорошей растворимостью, высоким сродством к рецепторам и минимальной способностью вызывать высвобождение гистамина.
• Оргалутран вызывает немедленное подавление выработки гонадотропинов гипофизом, не вызывая активации или снижения числа рецепторов на гонадотрофах аденогипофиза, что свойтсвенно агонистам ГнРГ.
• Оргалутран эффективно предупреждает появление преждевременного “паразитического” овуляторного пика ЛГ.
• Оргалутран обладает минимальной способностью вызывать высвобождение гистамина

1. О том, что завтра будет уже историей

Не так далеки те времена, когда стимуляция овуляции с помощью гонадотропинов проводилась без применения аналогов гонадотропин-релизинг гормона (ГнРГ). Такие схемы стимуляции оказывались неэффективны приблизительно в 20% случаев по той причинему, что рост фолликулов был неконтролируемым и происходило спонтанное высвобождение ЛГ и лютеинизация фолликулов.

В последнее время для контроля над стимуляцией овуляции широко использовались агонисты ГнРГ, которые подавляют выработку эндогенных гонадотропинов. При этом сначала агонисты ГнРГ, как и положено рецепторным агонистам, резко стимулируют высвобождение гонадотропинов, которое затем приводит к истощению клеток аденогипофиза, число рецепторов ГнРГ резко снижается и происходит подавление секреции ФСГ и ЛГ. Для истощения, или десенситизации, гипофиза требуется время. Фаза эффективной супрессии наступает не ранее 2 недели действия агониста ГнРГ. Кроме того, при использовании агонистов ГнРГ возникает дефицит эндогенного ФСГ, что требует для достижения адекватной стимуляции применения более высоких доз гонадотропных препаратов.

Наиболее используемые в настоящее время агонисты ГнРГ, это трипторелин, гозерелин, бусерелин и лейпрорелин. Обычно они применяются по двум схемам - так называемым, “короткому” протоколу и “длинному” протоколу. По короткому протоколу гонадотропины назначаются через несколько дней после того, как начато введение агонистов ГнРГ. Этот протокол интересен тем, что используется первая фаза активации выброса ФСГ под действием агонистов ГнРГ, которая помогает в стимуляции множественного роста фолликулов. По длинному протоколу стимуляция овуляции гонадотропинами начинается только после того, как наступит фаза десенситизации гипофиза и снизится выработка эндогенных ФСГ и ЛГ. Результаты исследований показывают, что стимуляция по длинному протоколу приводит к более интенсивному росту фолликулов и большей частоте наступления беременности. Поэтому подавляющее большинство специалистов до появления Оргалутрана применяли агонисты ГнРГ по «длинному» протоколу.

1.2 ГнРГ нового поколения

Введение в клиническую практику антагонистов, таких как Оргалутран, позволяет проводить стимуляцию овуляции более логично с точки зрения фармакологии, но и в более удобном, коротком и простом режиме, что немаловажно для пациентов.

Это возможно благодаря тому, что антагонисты блокируют рецепторы ГнРГ и сразу подавляют секрецию гонадотропинов. Это позволяет начинать введение антагонистов только с того времени, как появляется риск преждевременного выброса ЛГ. Действующее вещество Оргалутрана – ганиреликс. Этот препарат был специально создан для применения в циклах стимуляции яичников, особенно при использовании вспомогательных репродуктивных технологий. Ганиреликс стал первым антагонистом ГнРГ, получившим разрешение на применение в США (в июле 1999 года). В европейских странах клинические испытания Оргалутрана завершились в 2000 году. Российские специалисты получили опыт применения Оргалутрана в 2002 году.

1.3 Состав

Ораглутран содержит активное действующее вещество ганиреликс - декапептид, обладающий высокой активностью антагониста по отношению к гонадотропин-релизинг гормону (ГнРГ, гонадолиберину).

Впервые структура ГнРГ (рис.1) была описана в 1971 году биохимиком Шелли. ГнРГ состоит из 10 аминокислот, из которых ключевыми для функции гормона являются аминокислоты в 1, 2, 3, 6 и 10 положении. В молекуле ганиреликса, по сравнению с естественным ГнРГ, произведена замена аминокислот в позициях 1, 2, 3, 6, 8 и 10. Аминокислота в 6 положении нужна для инактивации гормона ферментами, 2 и 3 аминокислоты создают активный центр в молекуле, взаимодействуют с рецептором и стимулируют секрецию гонадотропинов, а аминокислоты 1, 6 и 10 обеспечивают правильность трехмерной структуры гормона.

Молекулярная масса ганиреликса составляет 1570.4. Химическая формула этого декапептида выглядит следующим образом: [N-Ac-D-Naл(2)1,D-pCлPhe2,D-Paл(3)3,D-hArg(Et2)6,Л-hArg(Et2)8, D-Aлa10]-GnRH. Ганиреликс производится на автоматическом оборудовании, использующем для синтеза простые энантиомеры.

Синтетические аналоги ГнРГ, у которых произведена замена или удаление гистидина во втором положении, обладают свойствами антагониста по отношению к естественному гормону. Они связываются с рецептором ГнРГ, но не вызывают его активацию. Последующая замена аминокислот в молекуле ГнРГ в позициях 1, 3, 6, 8 и 10 приводит к повышению антагонистической активности и улучшает физико-химические свойства препарата. Ганиреликс удачно сочетает в себе свойства антагониста ГнРГ, минимальную способность вызывать выброс гистамина в месте инъекции, высокую растворимость в воде (см. Таблицу 1). По сравнению с естественным ГнРГ, ганиреликс обладает в 9 раз большей связывающей способностью с рецептором ГнРГ.

-​ Высокая растворимость в воде

-​ Высокая стабильность

-​ Высокая рецептор-связывающая способность

-​ Mинимальная способность вызывать высвобождение гистамина

1.4 Показания к применению

Оргалутран показан к применению у женщин с целью предупреждения преждевременного выброса ЛГ при проведении контролируемой стимуляции суперовуляции (КСС) в программах лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Противопоказания к применению Оргалутрана включают гиперчувствительность к ГнРГ или его аналогам, беременность, лактацию, а также почечную или печеночную недостаточность средней или тяжелой степени.

1.5 Механизм действия

В отличие от агонистов ГнРГ, антагонист ганиреликс действует немедленно (в течение нескольких часов) и прочно связывается с рецептором ГнРГ, не вызывая его активации.

При этом подавление гипофиза становится более контролируемым. Например, степень подавления секреции гонадотропинов напрямую зависит от дозы антагониста ГнРГ [3,4,5]. Назначение антагонистов ГнРГ во время стимуляции суперовуляции требуется лишь на непродолжительное время, когда существует риск преждевременного выброса ЛГ. По этой причине для цикла КСС требуется меньшая доза ФСГ, так как эндогенный ФСГ подавляется только в позднюю фолликулиновую фазу. Более того, действие антагонистов хорошо обратимо. После отмены препаратов функция гипофиза быстро восстанавливается.

Антагонисты ГнРГ (ганиреликс)	Агонисты ГнРГ
Блокада рецептора без активации	Снижение числа рецепторов на клетке
Конкурентный ингибитор	Десенситизация (истощение) гипофиза
Немедленная и зависимая от дозы супреcсия	Первоначальная активация секреции ФСГ и ЛГ
Быстрая обратимость	Медленная обратимость

Таблица 2: Сравнение механизма действия антагонистов и агонистов ГнРГ

1.6 Высвобождение гистамина

Особое внимание уделяется способности антагонистов ГнРГ высвобождать гистамин из тучных клеток. Первые антагонисты ГнРГ не стали широко применяться в клинической практике, потому что вызывали выраженные местные реакции. Оргалутран обладает слабой способностью вызывать высвобождение гистамина, а тем более снижать артериальное давление. Реакций общей гиперчувствительности после подкожного введения препарата не наблюдалось. Из известных антагонистов ГнРГ Оргалутран обладает наименьшей псевдоаллергической активностью, не имеющей клинического значения.

1.7 Способ введения и форма выпуска

Оргалутран назначается для подкожного применения, предпочтительно в область бедра. Выполнение инъекций не требует профессиональных навыков. После ознакомления с инструкцией и небольшого обучения медицинскими работниками, инъекции могут выполняться как пациенткой, так и ее супругом (партнером). Оргалутран выпускается в стерильных, одноразовых и готовых к применению шприцах. Каждый шприц содержит 0,25 мг ганиреликса в 0.5 мл стерильного водного раствора для инъекций. К каждому шприцу прилагается тонкая инъекционная игла, закрытая колпачком. Оргалутран производится в упаковках по пять шприцов или по одному шприцу в упаковке.

2. Фармакокинетика и фармакодинамика

• Оргалутран быстро всасывается при подкожном введении. Биодоступность Оргалутрана превышает 90%. Скорость всасывания и выведения Оргалутарана прямо пропорциональна введенной дозе, а потому предсказуема.
• Период полувыведения для Оргалутрана составляется приблизительно 13 часов.
• Оргалутран вызывает немедленное, зависимое от дозы подавление гонадотропной активности гипофиза.
• Эффект от применения Оргалутрана быстро обратим. Способность гипофиза нормально секретировать ФСГ и ЛГ полностью восстанавливается через 48 часов после отмены препарата.

2.1 Фармакокинетика

Во всех исследованиях фармакокинетики Оргалутрана на добровольцах инъекции делались под кожу бедра, при изучении фармакокинетики на женщинах, получающих контролируемую стимуляцию суперовуляции инъекции делались как в область бедра, так и под кожу живота или плеча.

Оргалутран в рандомизированном исследовании назначался добровольцам женского пола однократно подкожно или внутривенно в дозе 0.25 мг.

Быстрое всасывание Оргалутрана после подкожного введения обеспечивает биодоступность более 90%. В то же время процесс выведения не зависит от скорости всасывания. Период полувыведения был одинаков при подкожном и при внутривенном введении и составил приблизительно 13 часов.

После однократного внутривенного введения Оргалутрана с радиометкой трем добровольцам выводилось почти 97% препарата, из них с мочой 22% и через желудочно-кишечный тракт 75%, причем с мочой выводились не изменененные молекулы ганиреликса.

Фармакокинетика Оргалутрана после его многократного введения изучалась на добровольцах и на женщинах, проходящих контролируемую стимуляцию суперовуляции. Двум параллельным группам из 15 добровольцев подкожно многократно вводились дозы Оргалутрана 0.125, 0.25 и 0.5 мг [5]. Концентрации препарата в плазме крови изучались на 2-3 день терапии. Фармакокинетические параметры были сопоставимы с обнаруженными при введении Оргалутрана однократно (таблица 4).

Во время КСС Оргалутран назначался один раз в день в течение 5 дней в дозе от 0.0625 до 2 мг [4]. По данным этого исследования период полувыведения Оргалутрана составил 10 часов и не зависел от введенной дозы.

Параметр	0.125 мг	0.25 мг	0.50 мг
	(n=15)	(n=15)	(n=15)
Css,min (нг/млЛ)	0.31 ± 0.09	0.63 ± 0.08	1.1 ± 0.25
Cмакс (нг/мл)	5.23 ± 0.80	11.2 ± 2.4	22.2 ± 3.4
Tmax (ч)	1.0 ± 0.5	1.1 ± 0.2	1.1 ± 0.4
ППК0-24 (нг.ч/мл)	33.0 ± 4.2	77.1 ± 9.8	137.8 ± 17.0
T1/2 (ч)	13.7 ± 3.4	16.2 ± 1.6	16.3 ± 1.0

Таблица 4. Фармакокинетические параметры после подкожного назначения 0.125, 0.25 и 0.5 мг Оргалутрана в течение нескольких дней.

2.2 Фармакодинамика

После введения Оргалутрана происходит значительное снижение уровня гонадотропинов в крови. Уровень ЛГ после введения 0,25 мг Оргалутрана снижается на 74%, а уровень ФСГ на 32%. Супрессия длится в течение 4-16 часов после инъекции. После прекращения инъекций уровень гонадотропинов в крови быстро восстанавливается, что связано с быстрым выведением ганиреликса из организма и немедленной обратимостью его действия на рецепторы.

-​ Период полувыведения 13 часов

-​ Период последействия 2-3 дня

-​ Биодоступность после подкожного введения 90%

-​ Фармакокинетика пропорциональна дозе

-​ Зависимое от дозы подавление функции гипофиза

-​ Быстрое восстановление функции гипофиза после прекращения лечения

Таблица 5. Основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства Оргалутрана

3. Оргалутран и вспомогательная репродукция

В двойном слепом исследовании показано, что применение во время стимуляции овуляции Оргалутрана в ежедневной дозе 0.25 мг эффективно предупреждает преждевременный выброс ЛГ и обеспечивает хороший клинический результат.
В большом числе контролируемых рандомизированных исследований, показано что...

• Оргалутран отвечает интересам пациента, так как делает курс лечения коротким и простым.
• Оргалутран эффективно предупреждает преждевременный выброс ЛГ: частота преждевременной лютеинизации с повышением уровня прогестерона более 1 нг/мл была очень низкой - 1,2%, для агонистов ГнРГ - 0,8%.
• Оргалутран дает хороший клинический результат, что подтвержается числом и качеством яйцеклеток, частотой оплодотворений, числом и качеством эмбрионов, частотой имплантации и частотой наступления беременности.

3.1 Режим дозирования Оргалутрана

Применение Оргалутрана показано с целью предупредить преждевременный выброс ЛГ во время контролируемой стимуляции суперовуляции. Во всех исследованиях Оргалутрана стимуляция яичников осуществлялась Пурегоном (рекомбинантный ФСГ, фоллитропин-бета).

Стимуляцию с помощью Пурегона можно начинать в обычном режиме на 2-3 день после приходя менструации. Оргалутран применяется подкожно, один раз в день. Предпочтительно начинать вводить Оргалутран на шестой день стимуляции Пурегоном. Прием Оргалутарана может быть отложен при отсутствии фолликулярного роста на фоне Пурегона. В этом случае начать введение Оргалутрана нужно с того дня, когда по крайней мере один фолликул достигнет 14 мм в диаметре (по данным УЗ-мониторинга).

Оргалутран и рекФСГ должны назначаться приблизительно в одно и то же время. Препараты не должны смешиваться в одном шприце или вводиться в одно и то же место. Режим дозирования рекФСГ подбирается и корректируется индивидуально для каждой пациентки и скорее зависит от числа и размера растущих фолликулов, чем от уровня эстрадиола.

Применение Оргалутрана должно продолжаться до того момента, как фолликулы не достигнут нужной величины. Лютеинизация фолликулов вызывается путем введения овуляторной дозы человеческого хорионического гонадотропина (чХГ).

Требуется строго соблюдать ежедневный режим применения Оргалутрана, поскольку препарат обладает коротким периодом полувыведения и быстрой обратимостью эффекта.

Время между двумя инъекциями Оргалутрана, также как и время между последней инъекцией Оргалутрана и введением чХГ не должно превышать 30 часов. Вводить препарат лучше приблизительно в одно и то же время. Тогда будет сохранятся гарантия от преждевременного выброса ЛГ. Если Оргалутран вводится в утреннее время, то в день введения чХГ нужно ввести последнюю дозу Оргалутрана. Если Оргалутран применяется в вечернее время, то последняя инъекция Оргултрана делается вечером, накануне дня введения чХГ.

Следует заметить, что в клинических исследованиях поддержка лютеиновой фазы проводилась с помощью препаратов прогестерона, согласно обычной практике центров, участвовавших в исследовании.

3.2 Поиск оптимальной дозы Оргалутрана

Чтобы выбрать оптимальную эффективную дозу Оргалутрана, которая бы предупреждала преждевременное высвобождение ЛГ во время контролируемой стимуляции суперовуляции, было проведено многоцентровое, двойное-слепое, рандомизированное исследование в 13 центрах ЭКО. Участвовало 333 женщины. Применялись шесть разных дозировок Оргалутрана от 0,0625 мг до 2 мг [4, 8, 9]. В этом исследовании пациентки перед началом введения Оргалутрана получали Пурегон в течении 5 дней по 150 МЕ. Длительность терапии и последующая доза Пурегона зависела от индивидуального ответа со стороны фолликулярного аппарата.

Исследования сывороточных концентраций ЛГ проводились в течение первых 6 дней стимуляции овуляции. Данные представлены на рис.6. Медиана уровня ЛГ на 2-3 день менструального цикла составляла 4.6 МЕ/л, на шестой день стимуляции (в день начала приема Оргалутрана) составляла 1.8 МЕ/л.

Первоначальное снижение уровня эндогенного ЛГ объясняет некоторое снижение уровня эстрадиола в течение первых дней стимуляции овуляции. Когда же рост фолликулов стал прогрессировать, уровень эстрадиола достиг концентрации, соответствующей поздней фолликулиновой фазе нормального менструального цикла. Это могло спровоцировать появление преждевременного высвобождения ЛГ.

Измерение сывороточных концентраций ганиреликса и ЛГ, начиная с 6 дня лечения, показало, что сывороточные концентрации ганиреликса имеют линейную зависимость от применяемой дозы препарата. Сывороточные концентрации ЛГ снижались по мере повышения концентрации ганиреликса в крови, что отражает зависимое от дозы подавление гонадотропной активности гипофиза.

Кроме действия ганиреликса на концентрацию ЛГ, оценивалась частота появления овуляторного "паразитического" пика ЛГ при применении различных доз. Появление пика ЛГ (ЛГ>10 МЕ/л) не наблюдалось начиная с дозы более 0,25 мг (см. Таблицу 6). В то же время слишком большие дозы (0,5 мг и более) ганиреликса неблагоприятно сказывались на имплантации эмбрионов. Было доказано, что доза антагониста не влияет на число растущих фолликулов, число и качество полученных яйцеклеток, на частоту оплодотворения, число и качество эмбрионов.

доза (мг)	0.0625	0.125	0.25	0.50	1.0	2.0
Частота появления пика ЛГ	16%	9%	1%	0%	0%	0%
Частота имплантации	14.2%	16.6%	21.9%	9.0%	8.8%	1.5%

Таблица 6: Частота высвобождения ЛГ и частота имплантации при использовании различных доз Оргалутрана (мг).

	0.25 мг Оргалутран
Число пациентов	68
Число пациентов, которым проводился перенос эмбрионов	62
Среднее число полученных ооцитов	10.0 ± 5.4
Среднее число эмбрионов хорошего качества	3.3 ± 3.0
Частота имплантации (%)	21.9 ± 30.6
Число прогрессирующих беременностей (n)	25
На попытку (%)	36.8
На перенос (%)	40.3
Частота наступления беременностей	23
На попытку (%)	33.8
На перенос (%)	37.1

Таблица 7: Результат применения дозы Оргалутрана 0,25 мг в исследовании оптимальной дозы препарата

Таким образом, оптимальная суточная доза ганиреликса составляет 0,25 мг. Эта доза дает надежную защиту от преждевременного высвобождения ЛГ во время стимуляции, а также обеспечивает хороший результат лечения (частота беременности 34% на попытку (23/68) и 27% на перенос (23/62). Не рекомендуется изменять дозу, так как уменьшение или увеличение ее приведет к снижению эффективности лечения.

3.3 Перенос эмбрионов после криоконсервации

Часть эмбрионов, полученных в описанном выше исследовании, была заморожена и переносилась позже, то есть в естественных циклах. После переноса 46 эмбрионов, подвергавшихся заморозке, беременность сроком более 12 недель наступила в 11 случаях (23,9% на перенос эмбриона). Шестеро из этих пациенток получали в цикле стимуляции, во время которого были получены эмбрионы, высокие дозы Оргалутрана (1,0 мг или 2,0 мг). Это доказывает, что даже высокие дозы антагониста ганиреликса не оказывают неблагоприятного действия на качество эмбрионов и позволяют получать высокую частоту беременностей после переноса замороженных эмбрионов

3.4 Эффективность и безопасность Оргалутрана

Эффективность и безопасность Оргалутрана при применении у женщин в программах контролируемой стимуляции овуляции изучалась в трех контролируемых, проспективных, рандомизированных исследованиях. Стимуляция во всех исследованиях проводилась рекомбинантным ФСГ Пурегоном.

1.​ Европейское исследование, 701 пациентка (EU).

2.​ Североамериканское исследование, 297 пациенток (NA).

3.​ Европейско-Среднеазиатское исследование, 337 пациенток (EU/MA).

Исследования проводились в 43 ЭКО-центрах Европы, США, Канады и Средней Азии.

3.4.1 Дизайн исследований

Во всех трех исследованиях участвовали практически здоровые женщины. Основные критерии включения в исследование были следующие:

• Бесплодие;
• Возраст более 18 и менее 40 лет;
• Индекс массы тела от 18 до 29 кг/м2;
• Регулярный менструальный цикл длительностью 24-35 дней.

Пациентки были рандомизировано разделены на группы, получавшие Оргалутран или традиционно применявшийся агонист ГнРГ.

Режим использования Оргалутрана был везде одинаков. Оргалутран применялся после введения Пурегона в постоянной стартовой дозе в течение 5 дней, которая составляла 150 МЕ в день для Европейских стран и 225 МЕ в Северной Америке. В таблице 8 показано, с какими агонистами ГнРГ проводилось сравнение Оргалутрана.

Исследование	Сравниваемые аналоги ГнРГ	Суточная доза и пути введения	n	Стартовая доза Пурегона
EU	Оргалутран	0.25 мг/ПК	463	150 МЕ
	Бусерелин	0.6 -1.2 мг/ИН	238	150 МЕ
NA	Ораглутран	0.25 мг/ПК	198	225 МЕ
	Лейпролин	1.0 - 0.5 мг/ПК	99	225 МЕ
EU/ME	Оргалутран	0.25 мг/ПК	226	150 МЕ
	Трипторелин	0.1 мг/ПК	111	50 МЕ

ПК – подкожно, ИН - интраназально

Таблица 8: Сравниваемые режимы терапии в трех больших, контролируемых многоцентровых рандомизированных исследованиях эффективности и безопасности Оргалутрана.

Агонисты ГнРГ в группах сравнения назначались по длинному протоколу (с 21-24 дня менструального цикла).  Стимуляция яичников начиналась спустя 2 недели применения агонистов при подтверждении десенситизации гипофиза (уровень сывороточного эстрадиола <50 пг/мл или <200 пмоль/л). В том случае, если через две недели удовлетворительная десенситизация гипофиза так и не была достигнута, стимуляция откладывалась, но не более 14 дней. В обеих группах стимуляция овуляция проводилась фиксированной стартовой дозой Пурегона в течение 5 дней, после чего доза Пурегона корректировалась в зависимости от ультразвуковой картины ответа яичников на стимуляцию.

3.4.2 Анализ результатов

Оценка суммарной эффективности после сбора данных по нескольким центрам проводилась по усредненным параметрам эффективности, в расчете которых учитывалась доля участия того или иного центра по методу Кохран-Витхеда. Для анализа частоты беременности использовался метод Кохрана-Мантела-Хензела. Достоверными считались различия, вероятность случайности которых была менее 5%.
Во всех трех исследованиях сравниваемые группы пациентов не различались по возрасту, весу, индексу массы тела (ИМТ). В Европейско-Среднеазиатском исследовании пациенты были в среднем на 2 года моложе, чем в двух других исследованиях.

3.4.3 Частота преждевременного высвобождения ЛГ

Чаще всего повышение ЛГ более 10 МЕ/л наблюдалось на 6 день стимуляции овуляции, то есть перед введением первой дозы Оргалутрана. В Европейском исследовании такое повышение ЛГ имело место у 4.3% пациентов (n=20), в Европейско-Среднеазиатском исследовании в 2.7% (n=6) и в Североамериканском исследовании в 15% (n=30). Трехкратное превышение частоты выброса ЛГ в Североамериканском исследовании связано с использованием высокой стартовой дозы рек ФСГ (225 МЕ вместо 150 МЕ). Около 30-50% ранних подъемов ЛH приводили к появлению концентраций прогестерона в сыворотке крови.

Раннее повышение ЛГ не снижает эффективности лечения. Пациенты с ранним пиком ЛГ характеризовались хорошим ответом со стороны яичника на стимуляцию. У этих пациентов стимуляция приводила к более быстрому росту фолликулов и высоким концентрациям эстрадиола в крови, что и вызывало овуляторное высвобождение ЛГ. Клинический исход у этих пациентов был удовлетворительным. У 51 из 56 пациентов проводился перенос эмбрионов, беременность наступила у 12 пациентов (23% на перенос).

Непосредственно во время применения Оргалутрана случаи преждевременного выброса ЛГ наблюдались очень редко, что подтверждалось повышением прогестерона более 1 нг/мл. В Европейском исследовании у 1,5% пациенток, в Европейско-среднеазиатском у 0,4% и в Североамериканском у 1,5% пациенток. Общая частота неэффективного подавления Оргалутраном преждевременного выброса ЛГ составила 1,2%, а неэффективность агонистов ГнРГ составила 0,8%.

3.4.4 Результаты гормонального мониторинга

В группе ганиреликса стимуляция овуляции начиналась со 2 или 3 дня менструального цикла, тогда как в группе бусерелина рекФСГ назначался только после подтверждения десенситизации гипофиза. Как видно на рисунке 9, к шестому дню стимуляции наблюдалось отсутствие роста фолликулов (не было фолликулов диаметром более 11 мм) у 13,2% пациенток в группе ганиреликса и у 31,5% пациенток в группе бусерелина. Особенно ясные различия между ганиреликсом и агонистом ГнРГ были получены при сравнении скорости роста фолликулов и уровня эстрадиола.

В группе пациенток, у которых применялся ганиреликс, наблюдался более быстрый рост фолликулов в течение первых 5 дней стимуляции яичников, чем у пациенток, у которых репродуктивная система была подавлена бусерелином. Это подтверждается большим числом прогрессирующих фолликулов к шестому дню стимуляции и более высоким уровнем эстрадиола. Увеличение эстрадиола в группе ганиреликса наблюдалось с 38 пг/мл в 1 день до 358 пг/мл на 6 день стимуляции. У пациенток, получавших бусерелин, рост уровня эстрадиола был менее выраженным: с 19 пг/мл до 160 пг/мл. К восьмому дню стимуляции различия между группами были менее заметными. Ко дню назначения чХГ число фолликулов диаметром более 11 мм было несколько меньше в группе ганиреликса, также в этой группе концентрация эстрадиола была ниже, в среднем, на 500 пг/мл.

Изменение в крови средних концентраций ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона в течение 9 дней стимуляции. В первый день введения Пурегона концентрации этих гормонов были выше в группе, получавшей Оргалутран, чем в группе бусерелина. Это отражает обычную разницу в уровне гормонов между 2-3 днем нормального менструального цикла и концентрацией гормонов после десенситизации гипофиза агонистами ГнРГ. К шестому дню стимуляции яичников концентрации ЛГ и прогестерона были сравнимы, тогда как уровень ФСГ и эстрадиола по прежнему оставался выше в группе Оргалутрана, чем в группе бусерелина. К моменту введения чХГ сывороточные концентрации ФСГ и эстрадиола в группе Оргалтурана были ниже, а по уровню ЛГ и прогестерона группы не различались.

Несоответствие динамики числа фолликулов и динамики уровня эстрадиола в разных группах показывает, что при проведении стимуляции суперовуляции на фоне Оргалутрана следует в большей степени ориентироваться на размер лидирующего фолликула.

Так же как и в EU, в NA исследовании отмечался более быстрый рост фолликулов в первые дни стимуляции в группе ганиреликса. На 6 день стимуляции яичников среднее число фолликулов диаметром более 11 мм в группе ганиреликса было почти в 2 раза больше и составляло 6,3, а в группе лейпрорелина 3,5. Соответственно, уровень эстрадиола в сыворотке крови также был почти в 2 раза выше у пациенток из группы ганиреликса и составил 939 пг/мл, а у пациенток из группы лейпрорелина 425 пг/мл. Сывороточная концентрация ЛГ также была значительно выше у пациентов, получавших ганиреликс (3.3 МЕ/л против 1.8 МЕ/л). Это связно с тем, что при применении ганиреликса до 6 дня стимуляции не происходит подавления гонадотропной активности гипофиза.

Результаты EU/MA исследования оказались также сходными с EU. Если обобщить результаты, то можно придти к заключению, что в первый день стимуляции яичников у пациенток, которым будет применяться ганиреликс, сывороточные концентрации ЛГ, ФСГ и эстрадиола выше, чем средний уровень этих гормонов в группе, получавшей агонист. На 6 день стимуляции сывороточный уровень ЛГ у пациенток, получавших ганиреликс, также оставался выше, чем у пациенток групп антагонистов ГнРГ. Средние концентрации ФСГ были сравнимы. В день введения чХГ сывороточный уровень ЛГ не различался между группами. Сывороточные концентрации прогестерона не отличались между группами с 1 дня стимуляции до дня введения чХГ.

3.4.5 Клинические результаты

В Таблице 9 представлены результаты проведенного лечения в каждой группе трех обсуждаемых исследований. По сравнению с применением бусерелина, у пациенток группы ганиреликса в EU исследовании созревало меньше на один преовуляторный фолликул, что приводило к получению числа яйцеклеток на единицу меньшего чем в группе бусерелина. Всего в 357 случаях проводилось классическое ЭКО и в 291 случае применялось ИКСИ. У 10 пациенток применялись и ЭКО и ИКСИ. Группы не различались по частоте используемых методов оплодотворения. Общая частота оплодотворения составила 62,1% в каждой группе. Кроме того, группы не различались по числу полученных эмбрионов хорошего качества. В среднем осуществлялся перенос 2,2 эмбрионов в каждой группе, из них эмбрионов хорошего качества 2.0 в группе ганиреликса и 1.9 в группе бусерелина.

В расчете на попытку частота наступления беременности составила 20,3% в группе ганиреликса и 25,7% в группе бусерелина. Эти данные включают одну спонтанно наступившую беременность у пациентки из группы бусерелина. При расчете на перенос эмбрионов частота беременности составила 26,3% для получавших ганиреликс и 28,6% для пациенток группы бусерелина (различия не достоверны).

Сравниваемые параметры	EU исследование		NA исследование		EU/MA исследование
	Ганиреликс N=463	Бусерелин N=237	Ганиреликс N=198	Лейпрорелин N=99	Ганиреликс N=226	ТрипторелинN=111
Число ооцитов (на попытку)	8.7 (5.6)	9.7 (6.2)	11.67 (6.7)	14.1 (8.2)	7.9 (5.1)	9.6 (6.8)
Число ооцитов (на пункцию)	9.1 (5.4)	10.4 (5.8)	12.3 (6.2)	14.7 (7.9)	8.3 (4.9)	10.1 (6.6)
Общее число эмбрионов	6.0 (4.5)	7.1 (5.2)	6.9 (4.1)	8.2 (5.2)	4.0 (3.0)	4.7 (3.0)
Число эмбрионов хорошего качества	3.3 (3.0)	3.5 (3.2)	4.3 (3.7)	4.8 (4.0)	2.7 (2.5)	2.9 (2.4)
Число перенесенных эмбрионов	2.2 (0.6)	2.2 (0.6)	2.9 (0.5)	2.8 (0.5)	2.4 (0.7)	2.6 (0.6)
Частота имплантации (%)	15.7	21.8	21.1	26.1	22.9	22.9
Развивающиеся беременности (n)	101	67	66	36	73	40
На попытку (%)	21.8	28.2	33.3	36.4	32.3	37.8
На перенос (%)	25.1	31.7	37.1	39.6	35.8	41.7
Беременности сроком более 12 недель (n)	94	61	61	36	70	37
На попытку (%)	20.3	25.7	30.8	36.4	31.0	33.9
На перенос (%)	23.3	29.0	34.3	39.6	34.3	38.5

Таблица 9. Сравнение эффективности ганиреликса и агонистов ГнРГ в трех рандомизированных многоцентровых исследованиях. Данные приведены с указанием стандартной ошибки среднего. Различия между группами по результатам клинической эффективности недостоверные.

В Таблице 9 также представлены наиболее значимые клинические результаты NA исследования. По сравнению с группой пациенток, получавших лейпрорелин, в группе ганиреликса было получено несколько меньше ооцитов (средняя разница составила -2.4 яйцеклетки). Частота оплодотворения была одинаковой и составила 62.4% в группе ганиреликса и 61.9% в группе лейпрорелина. Также не отличались между группами среднее число полученных эмбрионов хорошего качества (4.3 против 4.8) и среднее число перенесенных эмбрионов (2.9 против 2.8).

Частота наступления беременности в расчете на попытку составила 30.8% в группе ганиреликса и 36.4% в группе пациенток, получавших лейпрорелин ацетат. При этом наблюдались значительные колебания частоты наступления беременности в зависимости от исследовательского центра. Так, в группе ганиреликса частота наступления беременности колебалась от 13.6% до 77.8%, а в группе лейпрорелина ацетата от 8.3% до 81.8%. При сравнении частоты наступления беременности между центрами оказалось, что в 5 центрах была получена достоверно более высокая частота беременности в группе ганиреликса и в 5 центрах, наоборот, достоверно более высокая частота беременности была в группе лейпрорелина.

Исследователи предположили, что клинический результат в случае применения препаратов для стимуляции яичников может иметь значительную зависимость от наличия у лечащих врачей достаточного опыта работы с препаратом. Это предположение подтвердилось. Если проанализировать результаты лечения 357 пациенток в тех 10 центрах, в которых ранее уже применялся ганиреликс в период проведения исследований поиска оптимальной дозы, то средняя частота наступления беременности была сходна между группами ганиреликса и агониста ГнРГ. В группе ганиреликса частота беременности составила 24.2% и в группе агониста ГнРГ 23.6%. Если же проанализировать результат лечения 363 пациенток в 10 центрах, которые имели первый опыт работы с ганиреликсом, то частота беременности составила 16.5% в группе ганиреликса и 27.5% в группе агониста ГнРГ.

В Европейско-Среднеазиатском исследовании в группе ганиреликса было получено меньше яйцеклеток, чем в группе пациенток, получавших трипторелин (7.9 против 9.6 на попытку). Среди пациенток, которым проводилось ИКСИ среднее число ооцитов в метафазе II составило 6.8 (81%) в группе ганиреликса и 8.2 (80%) в группе трипторелина. Средняя частота оплодотворения в группах не отличалась и составила, соответственно, 64.0% и 64.9%. Также не различались между группами такие показатели, как число эмбрионов высокого качества и число перенесенных эмбрионов. Средняя частота имплантации была достаточно высокой и одинаковой в обеих группах (22.9%). Частота самопроизвольных выкидышей составила 10,3% от числа клинически подтвержденных беременностей в группе ганиреликса и 11.4% в группе трипторелина. Частота наступления беременности сроком более 12 недель (на попытку) в группе ганиреликса составила 31%, в группе трипторелина 33.9%.

3.4.6 Длительность лечения

Пациентки получали Оргалутран в течение 5 дней, а бусерелин в течение 26 дней. Общая доза составила 1,25 мг для Оргалутрана, тогда как общая доза бусерелина составила 16,2 мг. Средняя длительность применения Пурегона была короче в группе пациенток, получавших Оргалутран (9 дней против 10 дней). Чтобы получить размер фолликулов, достаточный для назначения чХГ потребовалось в среднем на 300 МЕ Пурегона меньше на фоне Оргалутрана, чем на фоне бусерелина.

Общая доза Пурегона составила 1500 МЕ для пациенток, получавших Оргалутран и 1800 МЕ в группе бусерелина. Таким образом, среднесуточная доза Пурегона составила в группах 150 МЕ и 178 МЕ, соответственно.

В Североамериканском исследовании Оргалутран применялся всего 4 дня, тогда как лейпрорелин ацетат в течение 22 дней (см. Таблицу 16). Средняя длительность курса приема Пурегона была на два дня короче в группе Оргалутрана (8 дней вместо 10 при приеме лейпрорелина). Средняя общая курсовая доза Пурегона была на 225 МЕ меньше при приеме Орагултрана (1800 МЕ вместо 2025 МЕ в группе лейпрорелина).

В третьем исследовании наблюдалась подобная картина (EU/MA).

	EU исследование		NA исследование
	Оргалутран	бусерелин	Оргалутран	Лейпрорелин
	n=448	n=224	n=198	n=99
Длительность применения (дни)
аналогов ГнРГ	5 (2-14)	26 (18-44)	4 (2-14)	22 (16-28)
Пурегона	9 (6-18)	10 (6-19)	8 (6-19)	10 (6-16)
Общая доза Пурегона (МЕ)	1500 (900-5400)	1800 (900-6450)	1800 (1200-4275)	2025 (1350-5100)

Таблица 10. Сравнение длительности применения аналогов ГнРГ и дозы Пурегона в Европейском и Североамериканском для пациентов, получивших чХГ (указано стандартное отклонение).

3.5 Стартовая доза Пурегона и эффективность лечения

В Европейском использовалась стартовая доза Пурегона 150 МЕ, а в Североамериканском исследовании стартовая доза в 225. При использовании в течение первых пяти дней стимуляции стартовой дозы Пурегона 150 МЕ частота отсутствия к 6 дню фолликулов диаметром более 11 мм составила 13% среди пациенток, получавших Оргалутран и 31,5% среди пациенток, принимавших агонисты ГнРГ. В Североамериканском исследовании в течение 5 дней применялась суточная стартовая фиксированная доза Пурегона 225 МЕ и частота отсутствия фолликулярного роста составила в группах сравнения 2.5% и 28%, соответственно.

Таким образом, отсутствие фолликулярного роста после 5 дней стимуляции реже наблюдается при применении Оргалутрана, особенно если использовались высокие стартовые дозы Пурегона.

Концентрации эстрадиола были прямо пропорциональны. Если в Европейском исследовании стартовая суточная доза Пурегона 150 МЕ сохранилась только у 50% пациенток после 6 дня стимуляции, у подавляющего большинства остальных пациенток потребовалось повышение дозы, то в Североамериканском исследовании почти у 50% пациенток удалось снизить дозу после 6 дня.

3.6 Заключение

Оптимальная доза Оргалутрана составляет 0,25 мг в сутки. Эта доза Оргалутрана соответствует высокой эффективности в предупреждении выброса ЛГ и высоким показателям эффективности стимуляции яичников.

В трех крупных контролируемых рандомизированных исследованиях эффективности ганиреликса в дозе 0,25 мг проводилось сравнение с агонистами ГнРГ, применяемыми по длинному протоколу (бусерелина, лейпрорелина ацетата или трипторелина). Во всех трех исследованиях показано, что ганиреликс не уступает, а по ряду показателей имеет преимущества перед агонистами ГнРГ:

• Меньшую продолжительность применения аналогов ГнРГ (4-5 дней вместо 22-26 дней);
• Меньшую продолжительность стимуляции овуляции (на 1-2 дня);
• Меньшие затраты гонадотропинов на цикл стимуляции (приблизительно на 300 МЕ);
• Быстрый рост фолликулов в течение первых дней стимуляции рекомбинантным ФСГ;
• Финальная когорта фолликулов несколько меньше и вырабатывает несколько меньше эстрадиола, число яйцеклеток меньше на 1-2;
• Одинаковая частота оплодотворения и одинаковое число эмбрионов хорошего качества;
• Высокий клинический результат, заключающийся в числе и качестве ооцитов, частоте оплодотворения, числу и качеству эмбрионов, частоте имплантации и частоте наступления и прогрессирования беременности.

Назначение меньшего числа инъекций препаратов и укорочение длительности лечения является основным преимуществом ганиреликса перед агонистами ГнРГ. Применение ганиреликса упрощает программу ЭКО и ПЭ, делает ее более удобной и доступной, менее обременительной для пациенток. Проведение стимуляции суперовуляции на фоне современных антагонистов ГнРГ можно по праву считать новым прогрессивным этапом в развитии вспомогательных репродуктивных технологий.

4. Безопасность и переносимость Оргалутрана

• Оргалутран хорошо переносится пациентами, по безопасности не уступает агонистам ГнРГ. Повторное применение Оргалутрана одной пациенткой в нескольких циклах стимуляции суперовуляции также хорошо переносится и безопасно.
• Местные реакции при применении Оргалутрана менее выражены, чем при подкожном введении агонистов ГнРГ по длинному протоколу.
• Риск развития синдрома гиперстимуляции яичников потенциально ниже при применении Оргалутрана, поскольку в день введения чХГ имеется меньше фолликулов и меньше сывороточная концентрация эстрадиола.
• На фоне Оргалутрана однократное болюсное введение агонистов ГнРГ вместо чХГ для индукции овуляции является безопасным и эффективным методом.
• Наблюдение пациенток, которые получили беременность в рамках контролируемы сравнительных исследований Оргалутрана и агонистов ГнРГ показали отсутствие различий в течении беременности и в состоянии новорожденных

4.1 Введение

Во всех исследованиях Оргалутрана отслеживались и тщательно регистрировались все нежелательные явления. Под нежелательными явлениями (НЯ) понимались нежелательные состояния, симптомы или заболевания. Под тяжелыми нежелательными явлениями (ТНЯ) понимались такие ситуации, как смерть пациентки, угрожающие ее жизни состояния, потребовавшие госпитализации или продления сроков текущей госпитализации, или приведшие к нетрудоспособности на значительный период времени или вызвавшие появление врожденных аномалий развития у ребенка.

Кроме того, в рамках изучения безопасности проводились исследования специальных параметров:

• Появление и динамика титра антител к ганиреликсу;
• Показатели жизнедеятельности, общее исследование крови, биохимическое исследование крови, общее исследование мочи;
• Местная реакция на подкожное введение препарата;
• Развитие синдрома гиперстимуляции яичников;
• Течение беременности и состояние новорожденного.

4.2 Тяжелые нежелательные явления

Всего в контролируемых исследованиях Оргалутрана участвовало 1217 пациенток (исследование поиска оптимальной дозы и три сравнительных исследования). В Таблице 23 представлена частота встречаемости НЯ и ТНЯ у этих пациенток. Во время этих исследований не было зарегистрировано ни одного летального исхода. Встречаемость ТНЯ составила 3%, а всех НЯ 23.1%.

Между Оргалутраном и агонистами ГнРГ не было обнаружено достоверных различий в частоте возникновения как всех НЯ, так и ТНЯ и НЯ, связанных с приемом препаратов.

	Оргалутран		бусерелин		лейпрорелин		трипторелин
	(n=1217)		(n=236)		(n=99)		(n=111)
	n	%	n	%	n	%	n	%
Пациентки с НЯ (включая ТНЯ)	280	23.0	74	31.4	41	41.4	24	21.6
Пациентки с ТНЯ	37	3.0	11	4.7	0	0	3	2.7
Пациентки с НЯ, связанными с приемом препаратов*	36	2.9	9	3.8	6	6.1	2	1.8

* - расцененные исследователем, как вероятно, определенно или скорее всего связанные с приемом препарата

Таблица 11. Обзор встречаемости НЯ у всех пациенток, участвовавших в исследованиях Оргалутрана.

4.3 Синдром гиперстимуляции яичников.

Среди пациенток, участвовавших в Европейском исследовании частота синдрома гиперстимуляции яичников (СГСЯ) составила 2.4% в группе Оргалутрана против 5.9% в группе бусерелина. Обнаруженная тенденция к снижению частоты СГСЯ при применении Ораглутрана не нашла подтверждения достоверности в Североамериканском и Европейско-Среднеазиаствком исследованиях. В этих работах частота СГСЯ в группах Оргалутрана составила 2.9%, что тем не менее ниже, чем в группах применения агонистов ГнРГ (3.8%). Меньшая частота развития СГСЯ при применении Оргалутрана связана с тем, что на момент введения чХГ имеется меньше фолликулов и меньше уровень эстрадиола (основной фактор риска СГСЯ).

Применение Оргалутрана открывает новые возможности для индукции овуляции. С этой целью предлагается вместо чХГ использовать болюсное однократное введение агонистов ГнРГ, которые бы вызвали высвобождение эндогенных ЛГ и ФСГ. Эта возможность вызвать индукцию овуляции без увеличения риска развития СГСЯ была испытана Itskovitz с коллегами [12]. Они с этой целью использовали дозу трипторелина (декапептил) 0.2 мг у 8 пациенток, у которых имелся высокий риск развития СГСЯ (по крайней мере 20 фолликулов диаметром более 11 мм и/или уровень сывороточного эстрадиола более 3000 пг/мл). В день, когда должна была проводиться индукция овуляции среднее число фолликулов >11 mm было 25.1 ± 4.5, а средние концентрации E2 составляли 3675 (2980 - 7670) пг/мл. через 4 часа после инъекции агонистов ГнРГ и высвобождения эндогенных гонадотропинов сывороточные концентрации ЛГ и ФСГ составили 219 МЕ/л и 19 МЕ/л, соответственно. Среднее число полученных ооцитов было 23.4 ± 15.4, из которых 83% были зрелыми (находились в метафазе II второго деления мейоза). При этом ни у одной из 8 пациенток не появились симптомы СГСЯ. Беременность от переноса полученных в этом цикле стимуляции эмбрионов наступила в 4 случаях (50%). Исследователи пришли к заключению, что агонисты ГнРГ могут применяться в качестве эффективного триггера высвобождения эндогенного овуляторного ЛГ с целью достижения ооцитами зрелости и с целью предупреждения развития СГСЯ у пациенток высокого риска.

4.4 Антитела к ганиреликсу

В первой фазе изучения ганиреликса более 100 добровольцев, мужчин и женщин, получили подкожные инъекции препарата в дозах до 12 мг при максимальной длительности лечения до 28 дней. Ни у одного из добровольцев не было обнаружено появления ганиреликс-специфических антител. Также при исследовании 163 образцов от пациентов, находящихся в первых циклах стимуляции, 77 при вторых циклах и 30 при третьих циклах. Все образцы крови были отрицательными в отношении содержания в них антител к ганиреликсу, включая иммуноглобулины класса Е. Это доказывает, что ганиреликс не вызывает образование антител даже после неоднократного применения.

4.5 Местные реакции на подкожное введение Оргалутрана

Во всех исследованиях Оргалутрана большое внимание обращалось на местную переносимость препарата, появление реакций на инъекции.

Сравнение местной переносимости подкожного введения Оргалутрана с подкожным введением агонистов ГнРГ возможно только на примере Североамериканского и Европейско-Среднеазиатского исследований. При применении Оргалутрана местные реакции чаще всего появлялись через 1 час после инъекции и исчезали в течение последующих 3 часов. В таблице 24 представлена частота появления умеренного или тяжелого покраснения, припухлости или болезненности, а также любых других местных реакций через час после инъекции Оргалутрана, трипторелина или лейпрорелина. В обоих исследованиях частота местных реакций на введение Оргалутрана была в два раза ниже, чем на введение агонистов ГнРГ по длинному протоколу.

Местная	Североамериканское исследование		Европейско-Среднеазиатское исследвоание
Реакция	Оргалутран	Лейпрорелин	Оргалутран	Трипторелин
	n=177	n=90	n=219	n=108
Покраснение	5.6%	7.8%	5.9%	10.2%
Припухлость	7.3%	16.7%	4.1%	8.3%
Болезненность	4.5%	5.6%	3.2%	10.2%
Другая реакция	12.4%	25.6%	11.9%	24.1%

Таблица 12. Частота появления умеренно выраженных или тяжелых местных реакций на подкожное введение Оргалутрана.

4.6 Показатели жизнедеятельности, беременность и состояние новорожденных

В рамках клинических исследований эффективности и безопасности Оргалутрана проводилась оценка широкого круга параметров жизнедеятельности и лабораторных показателей крови и мочи. Хотя время от времени у некоторых пациентов обнаруживались отклонения вышеперечисленных показателей от нормальных границ, это не имело связи с применением Орагултрана и клинически значимых отклонений от исходных значений на фоне приема препарата не наблюдалось.

Результаты применения Оргалутрана показывают, что этот препарат безопасен для пациентов. Частота развития НЯ во время беременности и родов у женщин получавших Оргалутран не превышала обычные показатели для популяции. У пациенток, участвовавших в первом контролируемом исследовании Оргалутрана в программе ЭКО и ПЭ родилось 283 новорожденных после применения Оргалутрана и 133 новорожденных после лечения агонистами ГнРГ. Всего врожденные аномалии были обнаружены у 27 новорожденных. Была использована классификация аномалий развития на большие (снижают качество жизни или требуют медицинского вмешательства), и малые. Большие аномалии развития были у 3 детей, малые у 24 новорожденных (см. Таблицу 25). Среди детей женщин, получавших Оргалутран аномалии развития были выявлены у 20 новорожденных (7,1%), из которых большие аномалии встречались у 2 детей, а малые у 18. Таким образом, большинство встречающихся аномалий развития были малыми и незначительными. Следует отметить, что частота выявленных врожденных аномалий не превышает литературные данные о распространенности аномалий развития в популяции новорожденных (3-5%), зачатых естественным путем (без применения вспомогательных репродуктивных технологий). Оргалутран, равно как и агонисты ГнРГ, не оказывают тератогенного действия на плод при рекомендуемом режиме применения.

Врожденные	Оргалутран	Агонисты ГнРГ	В
аномалии	n=283	n=133	популяции
Большие	2(0.7%)	1(0.8%)	2-4%
Малые	18(6.4%)	6(4.5%)	4-6%
Всего	20(7.1%)	7(5.3%)	6-10%

Таблица 13. Частота выявления больших и малых аномалий развития у новорожденных, зачатых в циклах стимуляции овуляции с применением Оргалутрана или агонистов ГнРГ.

4.7 Заключение

Оргалутран безопасен для пациентов, хорошо переносится как при однократном применении, так и при использовании в следующих попытках ЭКО и ПЭ. Частота развития НЯ при приеме Оргалутрана низкая и не отличается от групп сравнения. Общая частота развития СГСЯ среди пациенток, применявших Оргалутран, была меньше, чем среди пациенток, использовавших агонисты ГнРГ (2,9% против 3,8%).

Предварительные данные показывают безопасность и эффективность применения после Оргалутрана вместо чХГ агонистов ГнРГ в однократном болюсном режиме введения с целью индукции овуляторного созревания фолликулов.

Показано, что местная переносимость Оргалутрана лучше, чем переносимость агонистов ГнРГ при подкожном введении. После подкожных инъекций Оргалутрана местные реакции развивались в 2 раза реже, чем после инъекций агонистов ГнРГ.

Таким образом, результаты исследований показывают большую безопасность стимуляции овуляции с применением антагониста ГнРГ Оргалутрана.

6. Литература

1.​ Rabinovici J, Rothman P, Monroe SE, Nerenberg C, Jaffe RB. Endocrine effects and pharmocokinetic characteristics of a potent new gonadotropin-releasing hormone antagonist (ganirelix) with minimal histamine-releasing properties: studies in postmenopausal women. JCEM 1992; 75: 1220-5.

2.​ Nelson LR, Fujimoto VY, Jaffe RB, Monroe SE. Suppression of follicular phase pituitary-gonadal function by a potent new gonadotropin-releasing hormone antagonist with reduced histamine-releasing properties (ganirelix). Fertil Steril 1995; 63: 963-9.

3.​ Fujimoto VY, Monroe SE, Nelson LR, Downey D, Jaffe RB. Dose-related suppression of serum luteinizing hormone in women by a potent new gonadotropin-releasing hormone antagonist (ganirelix) administered by intranasal spray. Fertil Steril 1997; 67: 469-73.

4.​ The ganirelix dose-finding study group. A double-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the GnRH antagonist ganirelix (Org 37642) to prevent premature LH surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation with recombinant FSH (Puregon¨). Hum Reprod 1998; 13: 3023-31.

5.​ Obery ê JJL, Mannaerts BMJL, Huisman JAM, Timmer CJ. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of ganirelix (Orgalutran) Part II. Dose-proportionality and gonadotropin suppression after multiple doses of ganirelix in healthy female volunteers. Fertil Steril 1999; 72: 1006-12.

6.​ Nerenberg C, LaFargue J, Gee C, Chu F, Wolfe L, Chan R, Tarnowski T. Radioimmmunoassay of ganirelix in plasma or serum. Journal of Immunoassay 1993; 14: 191-207.

7.​ Oberye JJ, Mannaerts BMJL, Kleijn HJ, Timmer CJ. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of ganirelix (Orgalutran): Part I. Absolute bioavailability of 0.25 мг ganirelix after single subcutaneous injection in healthy female volunteers. Fertil Steril 1999; 72: 1001-5.

8.​ Itskovitz-Eldor J, Kol S, Mannaerts B, Coelingh Bennink HC. First established pregnancy after controlled ovarian hyperstimulation with recombinant follicle stimulating hormone and the gonadotropin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37642). Hum Reprod 1998; 13: 294-5.

9.​ De Jong D, Macklon NS, Mannaerts BMJL, Coelingh Bennink HJTC, Fauser BCJM. High-dose gonadotropin-releasing hormone antagonist (ganirelix) may prevent ovarian hyperstimulation syndrome caused by ovarian stimulation for in vitro fertilization. Hum Reprod 1998; 13: 573-5.

10.​ Kol S, Lightman A, Hillensjš T et al. High doses of GnRH antagonist in IVF do not adversely effect the outcome of subsequent freeze-thaw cycles. Hum Reprod 1999; 14: 2242-44.

11.​ The European Orgalutran¨ study group, Borm G and Mannaerts B. Treatment with the gonadotropin-releasing hormone antagonist ganirelix in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effective, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial. Hum Reprod 2000; 15: 1490-98.

12.​ Itskovitz J, Kol S, and Mannaerts B. Prevention of ovarian hyperstimulation syndrome by triggering the preovulatory LH surge with the GnRH agonist triptorelin (Decapeptyl¨) after GnRH antagonist ganirelix (Orgalutran)treatment in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilisation: a preliminary report. Hum Reprod (accepted).