| Опубликовано: Денис Огородников | 01 июля 2014 20:18 |
Статьи /
Оргалутран (ганиреликс)
ОРГАЛУТРАН (ганиреликс)
Введение
Целью комбинированной терапии при контролируемой овариальной стимуляции (КОС) является активация развития многочисленных яичниковых фолликулов и гарантия достаточного времени для их созревания у женщин, использующих вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ).
Развитие множества фолликулов обычно стимулируется введением рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ), в то время как для подавления активности гипофиза используется производное гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Схемы, использующие для этой цели агонисты ГнРГ, высокоэффективно увеличивали вероятность наступления беременности после овариальной стимуляции, проводимой для экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), и получили широкое распространение в начале 80-х годов. Однако эти препараты часто требуют сложного и длительного режима приема, что делает их не особенно удобными для пациенток.
Связанная с лечением нагрузка (бóльшая продолжительность лечения), повышенный риск нежелательных явлений и психологическая угнетенность могут в совокупности создать у пациентки отрицательный опыт. Позже основное внимание при лечении бесплодия сместилось с доведения до максимума количества ооцитов и частоты клинической беременности на увеличение числа рожденных детей при учете состояния здоровья и безопасности матери и ребенка. Одной из стратегий уменьшения тяжести лечения является уменьшение его сложности, продолжительности и рисков овариальной стимуляции, проводимой для ЭКО. Вследствие иного типа фармакологического воздействия на гипофиз, антагонисты ГнРГ обладают несколькими преимуществами перед агонистами. По мере уменьшения отрицательного опыта, полученного в процессе лечения, супружеские пары могут более охотно соглашаться на повторную попытку после неудачного цикла, что увеличивает у пациента совокупную вероятность успеха.1
Целью данной монографии является описание свойств одного из таких антагонистов ГнРГ Оргалутрана® (ганиреликса), безопасность и эффективность которого была доказана у женщин, подвергающихся КОС для ЭКО.
Историческая перспектива
Когда КОС была впервые введена, до 20% циклов лечения оказывались неудачными из-за спонтанных повышений концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ), препятствующих нормальному развитию фолликула2,3. Хотя агонисты ГнРГ не были разработаны специально для подавления выбросов ЛГ и терапии преждевременной лютеинизации, они были введены в стандартную процедуру ЭКО (антагонисты в то время еще не были доступны)4.
Многие последующие исследования и один из первых мета-анализов5 рандомизированных контролируемых клинических исследований (РКИ), включавших использование агонистов ГнРГ для подавления функции гипофиза до или во время КОС, показали, что частота наступления клинической беременности в расчете на начавшийся цикл значительно увеличилась после дополнения методики назначением агонистов ГнРГ. Использование агонистов ГнРГ снизило также вероятность прекращения цикла. Данные наблюдения привели к включению агонистов ГнРГ в стандартные протоколы КОС для контроля за временем окончательного созревания ооцита и овуляции. На момент этого мета-анализа были доступны только агонисты, а не антагонисты ГнРГ5. Имеющиеся в настоящее время в распоряжении агонисты ГнРГ, используемые как вспомогательное средство при КОС, включают в себя трипторелин (Декапептил®), бусерелин (Супрефакт®), леупролид (Люкрин®) и нафарелин (Синарел®). Антагонисты ГнРГ были введены в практику позднее. Последующие исследования выявили некоторые их преимущества, которые будут обсуждаться в данной монографии при той же вероятности рождения живого плода, что и при протоколах КОС с использованием для супрессии агонистов ГнРГ. К доступным в настоящее время антагонистам ГнРГ, используемым в протоколах КОС, относятся ганиреликс (Оргалутран®) и цетрореликс (Цетротид®). Оба препарата вводятся подкожно (п/к). Оргалутран выпускается в уже наполненных шприцах.
Аналоги ГнРГ: Механизмы действия
Агонисты ГнРГ препятствуют преждевременному повышению концентрации ЛГ во время КОС с ФСГ посредством десенситизации рецепторов ГнРГ в гипофизе. В начале агонисты стимулируют выброс гонадотропинов гипофизом («вспышку») на некоторое время, приводя в конечном итоге к полной супрессии (подавлению) активности гипофиза только через 2-3 недели предварительного лечения.
Хотя использование агонистов ГнРГ в конце концов приводит к желаемой супрессии выброса гонадотропинов гипофизом, схема лечения сложна и длительна, т.к. до достижения адекватного подавления гипофизарных рецепторов ГнРГ и момента, когда может быть начата КОС, проходит около 2-х недель.
Именно в это время женщины могут ощущать такие побочные эффекты, связанные с гипоэстрогенией, как приливы жара или перепады настроения, тяжесть течения которых может варьировать.6 Потребность в методе, с помощью которого можно было бы достичь практически мгновенной супрессии функции гипофиза и, таким образом, сделать протокол более коротким и удобным, была незамедлительно признана специалистами по бесплодию и их пациентами. Апробация препаратов Цетротид и Оргалутран Европейским медицинским агентством (eMeA) в 1999 и 2000 гг. соответственно, отметила выполнение этого требования.
В противоположность агонистам ГнРГ, антагонисты ГнРГ быстро и напрямую подавляют выброс гонадотропинов путем блокирования гипофизарных рецепторов ГнРГ. Подобное воздействие антагонистов ГнРГ не приводит к десенситизации рецепторов гипофиза, как в случае агонистов ГнРГ. Это позволяет ограничить прием антагонистов только продолжительностью фолликулярной фазы, когда риск преждевременного спонтанного выброса ЛГ у пациенток максимален. В случае агонистов ГнРГ перед началом КОС необходимо дождаться ослабевания эффекта «вспышки» и достижения супрессии. Продолжительность лечения с использованием агонистов существенно больше, чем с использованием антагонистов.
Описание Оргалутрана
Оргалутран содержит активный ингредиент ганиреликс и был разработан специально для подавления преждевременных выбросов ЛГ у женщин, подвергающихся КОС при ВРТ. Для применения по этим показаниям ганиреликс был одобрен Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США 29 июля 1999 года. Вскоре после разрешения к применению в США препарат был одобрен решением Европейской Комиссии от 17 мая 2000 года для применения на территории Европейского Союза. Оргалутран поставляется в стерильных, готовых к применению, одноразовых, уже наполненных шприцах. Каждый шприц содержит 0,25 мг ганиреликса в 0,5 мл стерильного водного раствора для инъекций, имеющего в составе уксусную кислоту, маннитол и воду для инъекций.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Оргалутран был специально разработан для применения во вспомогательных репродуктивных технологиях. Активный ингредиент Оргалутрана, ганиреликс, является синтетическим декапептидом, высокоактивным антагонистом рецепторов ГнРГ, хорошо растворимым в воде, высоко стабильным, обладающим высокой аффинностью к рецепторам и минимальной способностью вызывать выброс гистамина. Оргалутран быстро действует путем полного связывания с рецепторами ГнРГ, блокируя, таким образом, рецепторы ГнРГ без их активации. После прекращения лечения подавляющий эффект быстро прекращается с полным восстановлением концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке крови через 48 часов. Оргалутран вызывает более выраженное подавление гипофизарного ЛГ, чем ФСГ.
ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА
Оргалутран быстро и в значительной степени всасывается в системный кровоток после п/к введения, что приводит к его высокой биодоступности (>90%). В среднем период полужизни его составляет около 13 часов. Среднее время достижения пиковой концентрации после п/к введения составляло приблизительно 1 час9. В другом исследовании оценивалась фармакокинетика Оргалутрана при многократном приеме у 15 здоровых женщинам-добровольцев. Участницы получали 0,125, 0,25 или 0,50 мг Оргалутрана 1 раз в сутки в течение 7 дней. Элиминационный период полужизни находился в интервале от 14 до 16 часов с достижением стационарных концентраций между 2 и 3 днями приема. Пиковые концентрации в сыворотке, которые достигались приблизительно через один час после приема, увеличивались пропорционально дозе. После последнего введения 0,25 мг Оргалутрана концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке уменьшились на 74% и 32%, соответственно, по сравнению со значениями до лечения. Минимальная концентрация ЛГ в сыворотке достигалась через 4 часа, минимальный уровень эндогенного ФСГ – через 16 часов. Концентрации ЛГ и ФСГ возвращались к исходным значениям в течение 24 часов после последней инъекции, что указывает на быструю обратимость эффектов Оргалутрана после его отмены10.
КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ ДОЗЫ ОРГАЛУТРАНА
Двойное слепое рандомизированное исследование, в котором приняли участи 333 женщины (средний возраст 31,6 года), которым проводилась КОС с рекомбинантным рФСГ (рФСГ; Пурегон®), было проведено для определения оптимальной дозы Оргалутрана. Для стимуляции яичников рФСГ вводился в фиксированной суточной дозе 150 МЕ в течение 5 дней со второго по шестой день менструального цикла. Начиная с седьмого дня цикла (включая день введения хорионического гонадотропина человека [ХГЧ] для стимуляции овуляции [когда наблюдались по крайней мере 3 фолликула диаметром ≥17мм]), Оргалутран вводился ежедневно путем п/к инъекций в дозах от 0,0625 до 2,0 мг. Концентрации Оргалутрана в сыворотке крови увеличились линейно по мере увеличения дозы, в то время как концентрации ЛГ в сыворотке, измеренные непосредственно перед каждой инъекцией Оргалутрана и через 8 часов после них, параллельно снизились 11. Процент развивающихся беременностей между 5 и 6 неделей после переноса эмбриона был максимальной в группе, получавшей 0,25 мг (36,8% из расчета на одну попытку и 40,3% на один перенос). Т.к. Оргалутран в дозе 0,25 мг препятствовал выбросам ЛГ во время овариальной стимуляции и привел к хорошему клиническому результату, эта доза была выбрана в качестве оптимальной суточной дозы для женщин, подвергающихся КОС.
ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ОРГАЛУТРАНА В РАМКАХ III ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ
Когда впервые был создан Оргалутран, начальная оценка его эффективности и безопасности была проведена в следующих 3 рандомизированных контролируемых клинических испытаниях у женщин, которым проводилась контролируемая овариальная стимуляция препаратом Пурегон:
Это исследование проводилось с целью изучения эффективности и безопасности однократной инъекции корифоллитропина альфа, который является гонадотропином нового класса длительного действия, стимулирующим фолликулы при контролируемой вариальной стимуляции (КОС), при этом действие исследуемого препарата сравнивали с Пурегоном, также являющимся активным в этом отношении. Имеющиеся в настоящее время схемы стимуляции мультифолликулярного развития у женщин основаны на множественных инъекциях ФСГ. Доступность препарата для стимуляции фолликулов длительного действия позволит разработать новые схемы лечения, требующие меньшего количества инъекций.
Важно то, что пациенты в обеих группах данного исследования применяли Оргалутран как аналог ГнРГ для подавления преждевременного подъема ЛГ. Пациенты были набраны из 34 центров репродуктивной медицины в Северной Америке и Европе.
У пациенток, случайным образом попавших в группу, получавшую Оргалутран, КОС началась с п/к введения Пурегона один раз в сутки на второй или третий день менструального цикла. Через 5 дней инъекций Пурегона было начато ежедневное п/к введение Оргалутрана в верхнюю часть нижней конечности. Введение Оргалутрана продолжалось до дня введения ХГЧ включительно.
В группах сравнения, получавших агонист ГнРГ, предварительный ежедневный прием агонистов интраназально или п/к был начат в середине лютеиновой фазы (с 21 по 24 дни цикла). КОС начиналась через 2 недели в случае, если происходило подавление функции гипофиза (концентрации эстрадиола в сыворотке крови <50пг/мл или <200пмоль/л). Если супрессия не достигалась через 2 недели, стимуляция откладывалась максимум на 14 дней.
И в группах, получавших Оргалутран, и в группах, получавших агонист ГнРГ, доза Пурегона в первые 5 дней КОС была фиксированной. Начиная с шестого дня, доза корректировалась с учетом ответа яичников, контролируемого путем УЗИ.
В проведенном недавно клиническом исследовании ENGAGE критерии включения в исследование были такими же, как и в более ранних исследованиях, но имелись небольшие отличия. Отбирались женщины в возрасте от 18 до 36 лет, имевшие массу тела >60 и ≤90 кг при индексе массы тела (ИМТ) от 18 до 32 кг/м2. Участницы исследования были отобраны методом случайной выборки в соотношении 1:1 и получали или одну инъекцию корифоллитропина альфа 150 мкг, или инъекцию плацебо.14 Поскольку исследование было двойным слепым и контролируемым с помощью двух плацебо, затем обе группы продолжали ежедневно получать инъекции плацебо или Пурегона.
Неделей позже лечение в обеих группах продолжили ежедневными инъекциями Пурегона до достижения критериев назначения ХГЧ (день, когда 3 фолликула достигали диаметра ≥17 мм или день после этого). Доза ФСГ для ежедневных инъекций составляла 200 МЕ. Все пациенты начали получать инъекции Оргалутрана (0,25 мг/день) на 5-й день и получали их до дня назначения ХГЧ. Первичными результатами исследования была частота наступления беременности и число полученных ооцитов. Оценка безопасности включала в себя оценку соотношения побочные эффекты (ПЭ)/тяжелые ПЭ (ТПЭ), оценку местной переносимости и выработки антител против корифоллитропина альфа.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТОКОЛА С МНОГОКРАТНЫМ ПРИЕМОМ ОРГАЛУТРАНА ПО СРАВНЕНИЮ С ДЛИННЫМ ПРОТОКОЛОМ, ВКЛЮЧАЮЩИМ ПРИЕМ АГОНИСТА ГнРГ
Во время введения Оргалутрана рост концентрации ЛГ (≥10МЕ/л), сопровождаемый ростом концентрации прогестерона (>1нг/мл), встречался с частой 1,5%, 0,4% и 1,5% в Европейском, Европейском-Ближневосточном и Североамериканском исследованиях, соответственно. Согласно обобщенным данным III фазы клинических исследований, суммарная частота роста концентрации ЛГ с сопутствующим ростом концентрации прогестерона во время лечения производными ГнРГ составила 1,2% у пациенток, получавших Оргалутран, по сравнению с 0,8% у получавших агонист ГнРГ.
В целом, дизайн исследований III фазы испытаний был рассчитан на доказательство не меньшей эффективности Оргалутрана по сравнению с контролем. Целью их являлось изучение сопоставимости таких клинических исходов лечения Оргалутраном, как количество ооцитов и доля прогрессирующих беременностей (Европейское исследование, Европейское-Ближневосточное исследование). Было обнаружено, что количество полученных ооцитов, коэффициент прогрессирующих беременностей, количество полученных эмбрионов хорошего качества и коэффициент имплантации сопоставимы в группах, получавших антагонист ГнРГ, и в группах, получавших лечение в соответствии с обычном длинным протоколом с агонистом ГнРГ.
Статистически значимых отличий вероятности наступления прогрессирующей беременности в исследованиях фазы III обнаружено не было. Кроме того, каждое из трех исследований показало, что по сравнению с агонистом ГнРГ протокол, включающий Оргалутран, приводит к:
ЭФФЕКТИВНОСТЬ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ МНОГОКРАТНЫМ НАЗНАЧЕНИЕМ ОРГАЛУТРАНА В КЛИНИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ ENGAGE
Применение Оргалутрана в экспериментальной группе и в группе сравнения, получавшей Пурегон, связано с частотой наступления беременности 38,9% и 38,1% соответственно. Настоящее исследование было разработано как исследование, показывающее отсутствие превосходства корифоллитропина альфа по сравнению с Пурегоном в способности привести к беременности в схеме лечения с применением антагонистов ГнРГ при экспериментальной продолжительной стимуляции фолликулов. Результаты настоящего исследования не только показывают перспективность корифоллитропи на альфа, вызывающего длительную стимуляцию фолликулов (среднее число полученных ооцитов было 13,7 по сравнению 12,5 в группе, получавшей Пурегон), но и подчеркивают большую вероятность наступления беременности, которую можно достичь с помощью схемы лечения антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) у пациенток с нормальной ответной реакцией на овариальную стимуляцию со средним демографическими и антропоморфными характеристиками.
Хотя перекрестного сравнения данных начальных исследований III фазы и клинического исследования ENGAGE провести нельзя, результаты клинического исследования ENGAGE более успешны по сравнению с начальными пробными исследованиями 1999 и 2000 гг., что отражает понимание, возникшее из предыдущего клинического опыта применения антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Причем, в указанных испытаниях более высокая частота наступления беременности была не за счет более высокой встречаемости случаев многоплодной беременности, поскольку в клиническом исследовании engage и в начальных испытаниях III фазы число перенесенных эмбрионов и частота наступления многоплодной беременности были сопоставимы. Для иллюстрации: частота случаев одноплодной беременности у пациентов из группы, получавшей лечение Оргалутраном в клиническом исследовании engage , составляла 76,9%, а частота случаев одноплодной беременности в оригинальном европейском исследовании составляла 76,2%.
БЕЗОПАСНОСТЬ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ (ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ ДОЗЫ И ИССЛЕДОВАНИЯ ФАЗЫ III)
В целом, в исследованиях по определению дозы или в одном из трех более ранних больших контролируемых исследований Оргалутран получали 1217 женщины. Суммарная частота НЯ и ТНЯ среди женщин, получавших Оргалутран, составила 23,0% и 3,0%, соответственно. Наиболее часто встречались такие НЯ, как припухлость в месте инъекции, покраснение и боль. В исследованиях фазы III переносимость Оргалутрана была в целом хорошей. По причине ТНЯ никто из участниц не прервал исследование.
Из 1506 пациентов, участвовавших в клиническом исследовании engage , 19 (1,3%) пациентов прекратили участие в исследовании из-за нежелательных явлений (НЯ) или серьезных нежелательных явлений.
Среди пациентов, которые прекратили участие в испытании по другим причинам, в обеих группах большинство пациентов (2,8%) прекратило участие из-за слабой ответной реакции на овариальную стимуляцию, приведшей к отсутствию образования эмбрионов, к образованию слишком малого количества эмбрионов и к образованию нежизнеспособных эмбрионов. Самым частым специфическим нежелательным явлением (НЯ) в этих клинических испытаниях указывалась боль в области таза (12% в обеих группах).
СИНДРОМ ГИПЕРСТИПУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является тяжелым осложнением КОС, проводимой в целях ЭКО. Он развивается после окончательного созревания яйцеклетки, инициированного введением ХГЧ, и обычно осложняется при наступлении беременности. Риск развития умеренно тяжелого и тяжелого СГЯ был относительно низким у пациенток, получавших антагонист ГнРГ в исследованиях фазы III по сравнению с пациентками, получавшими агонист ГнРГ, хотя эти различия не достигали статистической значимости из-за относительной редкости синдрома и недостаточных размеров выборок в отдельных исследованиях. В Европейском исследовании частота СГЯ составила 2,4% в группе Оргалутрана и 5,9% в группе агониста15. В Европейском-Ближневосточном исследовании у 4 (1,8%) женщин из группы Оргалутрана и 1 (0,9%) женщины из группы агониста имелись субъективные и объективные признаки, связанные с СГЯ13. Частота тяжелого СГЯ по отчетам Североамериканского исследования составила 1,5% у пациенток, получавших Оргалутран, и 2,0% у пациенток, получавших агонист12. Обнаружение более низкого риска СГЯ в целом не было неожиданностью, т.к. в протоколе с использованием антагониста ГнРГ наблюдалось меньшее число развивающихся фолликулов и связанный с ними более низкий уровень эстрадиола в сыворотке.
В более позднем проспективном исследовании, руководимом исследователем, основанном на данных наблюдений за женщинами с высоким риском СГЯ, при использовании агонистов ГнРГ 56,3% циклов были отменены из-за угрозы СГЯ по сравнению с 32,3% циклов при использовании антагонистов ГнРГ16. В этом исследовании фактическая частота СГЯ была ниже (абсолютная разница на 16,1%) у женщин, получавших антагонисты ГнРГ по сравнению с получавшими агонисты ГнРГ (р=0,006)16.
Частота встречаемости синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в клиническом исследовании engage была соизмерима, как в группе, получавшей лечение корифоллитропином альфа, так и в группе, получавшей лечение Пурегоном, при этом большинство случаев были легкой и средней степени тяжести. Лица с тяжелой степенью тяжести СГЯ составляли 1,9% по сравнению с 1,3% (группа, получавшая корифоллитропин альфа, по сравнению с группой, получавшей Пурегон).
ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И ЗДОРОВЬЕ ДЕТЕЙ
Были собраны данные о родах и исходах периода новорожденности у детей, родившихся после ЭКО или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), пяти клинических исследований, в которых женщины принимали Оргалутран или агонист ГнРГ. Между двумя группами не было обнаружено отличий в частоте потери беременности на сроках более 16 недель, также отсутствовали различия в частоте и характере осложнений во время беременности и родов. Общий средний гестационный возраст составил около 38,0 недель, варьируя от 39 недель для беременности одним плодом до 34 недель для троен. Значительных различий в неонатальных характеристиках новорожденных из группы Оргалутрана и агониста ГнРГ об наружено не было. Общая средняя масса новорожденных для одноплодных беременностей, двоен и троен составила 3200, 2300 и 1850 г., соответственно. Врожденные аномалии наблюдались у 32 из 424 плодов (7,5%), рожденных на 26 неделе беременности и позднее в группе Оргалутрана, и у 10 из 181 (5,5%) плода в группе агониста ГнРГ. Значительные мальформации, под которыми в широком смысле понимались состояния, вызывающие функциональные нарушения, или аномалии, требовавшие хирургического вмешательства, встречались с частотой 4,5 и 3,3 (соотношение вероятностей 1,37; 95% доверительный интервал от 0,54 до 3,48) для группы Оргалутрана и агониста ГнРГ, соответственно17. также собираются и анализируются данные наблюдений за последующим состоянием здоровья детей, родившихся в результате проведения клинического исследования engage. В настоящее время не имеется данных об отличии частоты встречаемости врожденных пороков развития и тяжелых врожденных пороков развития у детей после стимуляции Пурегоном и корифоллитропином альфа.
Мета-анализы: сравнение антагонистов ГнРГ с агонистами
Использование исторических данных неконтролируемых исследований может быть затруднено, т.к. различия в показателях эффективности между использовавшимися ранее протоколами с использованием агонистов и антагонистов ГнРГ могут быть искажены тенденцией использовать два режима приема аналогов ГнРГ у разных популяций с различным прогнозом. В анализе более 1000 циклов ЭКО, выполненном Медицинским центром университета Стэнфорда, у большинства пациенток использовался длинный протокол приема агонистов ГнРГ, в то время как протокол с антагонистами ГнРГ использовался главным образом у пациенток с предполагаемым меньшим резервом яичников или неудавшимися циклами ЭКО в анамнезе (дополнительная информация)18. Перед этим исследованием на крупной базе данных Германского национального реестра ЭКО было показано, что доля циклов с использованием антагонистов ГнРГ увеличивается с увеличением цикла (р<0,0001), и циклы с использованием антагонистов чаще проводятся у женщин более старшего возраста с менее благоприятным прогнозом по сравнению с циклами с использованием агонистов (p<0,0001)19.
Благодаря таким тенденциям, точно установить различия в исходах между агонистами и антагонистами ГнРГ в неконтролируемых условиях сложно, и вероятно, что большинство ретроспективных сопоставлений (например, отчеты по базам данных) будут склоняться в пользу агонистов ГнРГ. Только проспективные рандомизированные исследования могут точно определить различия в исходах между аналогами ГнРГ. Всего было опубликовано 5 систематических обзоров и мета-анализов20-24, в которых резюмировались имеющиеся в распоряжении данные рандомизированных исследований, сравнивающих агонисты и антагонисты ГнРГ при овариальной стимуляции. Эти мета-анализы отличались не только критериями включения и исключения, но также основной изучаемой проблемой, методами статистического анализа, первичными оцениваемыми исходами и трактовкой исходов мета-анализа. В двух из трех предыдущих мета-анализов23,24 не удалось обнаружить статистически значимых различий в вероятности клинической беременности между агонистами и антагонистами ГнРГ. В основополагающем Кокрановском анализе20, обобщающем исследования фазы III по изучению Оргалутрана и цетрореликса, сообщалось о 5% разнице в частоте клинической беременности на получавшую лечение женщину. Это отличие достигает статистической значимости при соотношении вероятностей 0,79 (95% доверительный интервал от 0,63 до 0,99; р = 0,04). Однако когда данные были подвергнуты впоследствии повторному анализу, было установлено, что эти отличия не сопровождались статистически значимыми отличиями вероятностей родов живым плодом22.
Два самых последних систематических обзора и мета-анализа21,22 включали гораздо больше клинических исследований и много большую популяцию пациентов, чем более ранние публикации. В одном из анализов 15-ти РКИ21, в которых участвовало всего 2973 пациентки, было установлено, что процент продолжающихся беременностей и родов живым плодом статистически меньше в группе антагониста, чем в группе агониста (соотношение вероятностей 0,82; 95% доверительный интервал от 0,69 до 0,98; р = 0,03). В другом крупном анализе22 22-х РКИ, включавших 3176 пациентки, сообщалось об отсутствии статистически значимых отличий между вероятностями рождения живого ребенка (наиболее существенном клиническом параметре) при употреблении двух производных ГнРГ (соотношение вероятностей 0,86; 95% доверительный интервал от 0,72 до 1,02; р = 0, 085).
МЕТА-АНАЛИЗЫ ДОКАЗАЛИ ОДИНАКОВУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АГОНИСТОВ И АНТАГОНИСТОВ ГнРГ
Чрезмерное подчеркивание проверяемой гипотезы посредством мета-анализа и использование статистической значимости для оценки результатов как «значимых» и «незначимых» привело к некоторой путанице, касающейся эффективности использования антагонистов ГнРГ и привело к противоречиям в 2 последних мета-анализах. Обнадеживает, что из обоих мета-анализов могут быть получены одинаковые показатели числа пациенток, которым необходимо провести лечение для получения результата. При ожидаемом показателе родов живым плодом в популяции пациенток с бесплодием, получающим лечение с помощью ЭКО, около 20%, число пациенток, нуждающихся в лечении с помощью ВРТ для получения положительного результата с применением агониста ГнРГ (например, число пациенток, которым необходимо лечение для получения одних дополнительных родов живым плодом) на основании мета-анализа Al-Inany и соавт.21 оценивается как 36 (95% доверительный интервал от 17 до 250) и 41 (95% доверительный интервал от 18 до бесконечности) на основании мета-анализа Kolibianakis и соавт.22. Следовательно, можно сделать вывод, что отличия результатов 2 мета-анализов пренебрежительно малы, а также различия в вероятности рождения живого ребенка слишком малы, чтобы отвергнуть идею равной эффективности агониста и антагониста гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
Существенно, что результаты обоих мета-анализов в отношении вторичных оцениваемых исходов совпали. Как и предполагалось, продолжительность введения производного ГнРГ была существенно меньше у пациенток, получавших его антагонист21,22. Это не только уменьшило тяжесть лечения для женщины, но и позволило ускорить цикл. Говоря о количестве полученных ооцитов, в двух мета-анализах было обнаружено, что немного больше ооцитов (в среднем 1) извлекается в группе агониста21,22. Основываясь на МЕ, количество используемого ФСГ при приеме антагонистов было меньше в обоих исследованиях, хотя эти отличия не значимы статистически21,22.
В отношении СГЯ оба мета-анализа пришли к заключению, что назначение антагонистов ГнРГ имеет преимущества перед агонистами. Относительный риск тяжелого СГЯ был снижен на 50% у пациенток, получавших антагонист по сравнению пациентками, получавшими агонист, тогда как вмешательства для предотвращения СГЯ чаще производились в группе агониста21.
Агонисты и антагонисты ГнРГ у особых подгрупп пациенток
Большая часть имеющихся данных об относительной эффективности антагонистов ГнРГ получена в исследованиях фазы 3 и исследовании ENGAGE, из которых исключались пациентки с ожидаемым или предшествовавшим «бедным» ответом, пациентки с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) или пациентки с другими заболеваниями, такими как эндометриоз тяжелой степени. Тем не менее, такие пациентки составляют значительную часть реального контингента больных каждого центра ЭКО. По этой причине использование антагонистов ГнРГ было исследовано на этих особых группах пациенток.
«БЕДНЫЙ» ОТВЕТ
У женщин, подвергающихся КОС, «бедный» ответ встречается с частотой от 6,7% до 25%. Под этим термином обычно понимают неспособность развить достаточное количество зрелых фолликулов для дальнейшего проведения извлечения ооцитов и переноса эмбриона25. В мета-анализе клинических исследований производных ГнРГ среди женщин, получивших исследование в протоколах ЭКО, у которых выявлен «бедный» ответ, всего 680 таких женщин, прошедших ЭКО/ИКСИ были включены в 9 РКИ. Анализ результатов исследований не выявил четкого преимущества одного из методов супрессии гипофиза (длинный протокол с агонистами ГнРГ, протокол с антагонистами ГнРГ и другие)26. Кроме того, существенных различий между производными ГнРГ в отношении улучшенных исходов циклов, включая число извлеченных ооцитов, долю отмененных циклов и долю клинической и прогрессирующей беременности, обнаружено не было26.
СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
КОС часто используется у женщин с СПКЯ. Мета-анализ исследований, проведенных среди женщин с СПКЯ, показал, что тип использованного производного ГнРГ не вносил существенного вклада в эффективность. Этот вывод основан на анализе четырех РКИ, сравнивавших антагонист с длинным протоколом, включающим применение агониста, у 350 рандомизированных пациенток с СПКЯ27. Не сообщалось о значительных различиях между двумя группами в числе извлеченных ооцитов или вероятности наступления беременности. Не сообщалось о случаях тяжелого СГЯ в какой-либо группе, и не было зафиксировано различий в частоте СГЯ легкой или умеренной степени между группами27.
АНТАГОНИСТЫ ГнРГ НЕ ОКАЗЫВАЮТ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ВЛИЯНИЯ НА РАЗВИТИЕ ЭНДОМЕТРИЯ
Предполагаемый дозо-зависимый неблагоприятный эффект антагонистов ГнРГ на чувствительность эндометрия мог теоретически вносить отрицательный вклад в частоту имплантации и беременности. Simon и соавт.28 провели исследование для оценки эффекта стандартных и высоких доз антагониста ГнРГ на развитие эндометрия. Исследователи сравнили влияние препаратов на развитие эндометрия у женщин, получавших агонисты ГнРГ, и у подгруппы женщин во время естественных циклов.
В этом исследовании 31 донор яйцеклеток получал комбинацию рФСГ и Оргалутрана для оценки влияния стандартных (0,25 мг) и высоких (2,0 мг) доз антагониста ГнРГ в сравнении с влиянием агониста ГнРГ бусерелина (0,6мг/сутки) в длинном протоколе. Оценка развития эндометрия в предыдущем естественном (нестимулированном) цикле у подгруппы женщин, включенных в исследование, была использована в качестве контроля.
Биопсия эндометрия выполнялась в лютеиновую фазу, через 2 и 7 дней после созревания ооцита, вызванного инъекцией ХГЧ. Существенных нарушений толщины или структуры эндометрия по данным УЗИ не отмечалось в начале и середине лютеиновой фазы у женщин, получавших стандартные или высокие дозы Оргалутрана. Подобным образом, дата развития эндометрия28, экспрессия рецепторов (эстрогенов, прогестерона) и структура поверхности эндометрия, оцененные в биоптате, оказались ненарушенными в группах, получавших стандартные и высокие дозы Оргалутрана. У женщин, получавших бусерелин, отмечались указания на угнетение развития эндометрия. Кроме того, характер экспрессии генов так называемого «имплантационного окна», вызванный введением Оргалутрана в каждой из доз, более точно отражал тип экспрессии генов в естественном цикле, чем тип экспрессии, вызванный бусерелином23.
Другие факторы при использовании антагонистов ГнРГ
НЕТ НЕОБХОДИМОСТИ В ДОПОЛНИТЕЛЬНОМ НАЗНАЧЕНИИ ЛГ
Имеющиеся в распоряжении данные показывают, что минимальный порог активности ЛГ важен для нормального развития фолликулов и созревания яйцеклеток в естественном менструальном цикле. На основании этого была выдвинута гипотеза, что дополнительная активность ЛГ может улучшить КОС, при которой комбинируются аналоги ГнРГ и препараты гонадотропинов, уменьшающие содержание ЛГ. Это особенно касается случая применения антагониста ГнРГ, который вызывает резкое снижение концентрации ЛГ в сыворотке после первого введения. Однако, систематический обзор и мета-анализ, оценивавшие увеличивает ли дополнительное назначение рекомбинантного ЛГ (рЛГ) процент родов живым плодом у пациенток, принимавших рФСГ и ГнРГ в лечебных протоколах ЭКО, показали отсутствие значимых отличий в исходах при дополнительном назначении рЛГ и без него29. В этот анализ были включены семь РКИ, проведенные среди 701 пациентки. Показатель родов живым плодом у пациенток, получавших толькор ФСГ и рФСГ в сочетании с рЛГ, существенно не отличался (соотношение вероятностей 0,92; 95% доверительный интервал от 0,65 до 1,31; р =0, 65). Более конкретно, анализ подгруппы в проведенных исследованиях схемы лечения агонистом гонадотропин-рилизинг гормона также показал отсутствие положительного эффекта рекомбинантного лютеинизирующего гормона (ЛГ) на вероятность живорождений (отношение вероятностей наступления и ненаступления события 0,86; доверительный интервал 95%, 0,40 – 1,85). Различия показателей родов живым плодом не были значимыми при анализе подгрупп, включая анализ дозы дополнительно назначаемого рЛГ, время его введения в фолликулярную фазу и возраст пациенток. Тем не менее, размер выборок, даже после группировки исследований, в настоящее время еще слишком мал, чтобы в подгруппах пациентов можно было достоверно исключить доведенные до требуемого размера и клинически значимые отличия. Измеряемые концентрации ЛГ в сыворотке крови остаются низкими в течение всего периода использования антагониста. Хотя активность ЛГ, необходимая для наилучшего развития фолликулов и восприимчивости эндометрия, остается неизвестной, клинические исходы наводят на мысль об отсутствии выгоды в дополнительном назначении экзогенного ЛГ.
ПСИХОЛОГИЧЕСКАЯ И ФИНАНСОВАЯ НАГРУЗКА НА ПАЦИЕНТОК МОЖЕТ БЫТЬ УМЕНЬШЕНА ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ БОЛЕЕ КОРОТКОГО ПРОТОКОЛА
Для большинства пациентов бесплодие является причиной тяжелого психологического стресса,30 а его лечение часто ведет к появлению еще большей тревоги и беспокойства. Тревога, связанная с проведением протокола ЭКО, может привести к случайному несоблюдению пациенткой рекомендованной дозы гонадотропина, недостаточному или избыточному ответу яичников на стимуляцию и, возможно, к неудовлетворительному результату всего лечения. 31
В исследовании, в котором проводилась оценка того, как пациенты могут сбалансировать преимущества и недостатки различных схем лечения, было определено, что назначение схем лечения, характеризующихся меньшим количеством осложнений и инъекций, приводит к тому, что значительно меньше пациентов (3% против 23%, вероятность ошибки P<0,001) считает стресс, связанный с лечением, «неприемлемым».32 Добавление антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в схемы овариальной стимуляции может способствовать снижению отрицательного влияния этого лечения, поскольку схемы лечения антагонистами ГнРГ обладают некоторыми преимуществами по сравнению с традиционной схемой длительного лечения агонистом ГнРГ.1
Основным преимуществом назначения антагонистов ГнРГ является снижение неудобств, вызванных лечением, которые включает в себя, как его продолжительность, так и побочные эффекты. Антагонисты ГнРГ быстро подавляют преждевременный резкий подъем лютеинизирующего гормона (ЛГ) сразу после введения в организм, в связи с чем их необходимо назначать только тогда, когда имеется максимальный риск преждевременного резкого выброса ЛГ, в отличие от агонистов ГнРГ, которые, как правило, начинали давать значительно раньше.
Антагонисты ГнРГ также не способствуют начальному выбросу гонадотропинов, что может вызвать такие дополнительные побочные эффекты, как овариальные кисты.33
И последнее, после подавления функции гипофиза агонистами ГнРГ у женщины разовьется состояние гипоэстрогении. Это приводит к появлению таких временных, но неприятных симптомов, как приливы, перепады настроения, боль в животе и головная боль.6
Уменьшение неудобств, вызванных лечением, также может уменьшить количество случаев прекращения лечения, что бывает после неудачного первого цикла. Физическая и психологическая тяжесть лечения является наиболее частой причиной выхода женщин и их партнеров из программ ЭКО. В исследовании 384 пар, получающих лечение с помощью программ ЭКО, 17% прервали лечение; 35 пациенток предпочли прекратить его после КОС: 8 (23%) после первого цикла, 12 (34%) после второго и 15 (43%) после третьего. Нагрузка, связанная с лечением, была самой частой (28%) причиной добровольного его прекращения34. При сравнении протокола, включающего антагонист ГнРГ, и протоколом, включающим агонист, было показано, что первый связан с меньшей вероятностью прекращения лечения, что было статистически значимо (коэффициент отказов 0,55; 95% доверительный интервал от 0,31 до 0,96; р = 0, 034). Несмотря на то, что причин может быть множество, меньшая продолжительность лечения и большая скорость смены циклов, возможные при использовании протокола с антагонистом, могут повлиять на процесс принятия решения.
Несмотря на эти соображения, снижение числа отказов от лечения из-за причиняемых им неудобств (у пациентов, которых врач активно не отговаривает продолжать лечение из-за малой вероятности успешного результата) чрезвычайно увеличивает совокупный уровень рождения живого ребенка у супружеских пар после прохождения программ ЭКО.35
Данные, полученные из многонациональных исследований, проводившихся врачами, медицинскими сестрами и пациентами на основе интервью, дают дополнительное понимание психологического беспокойства и стресса, которыми часто сопровождается лечение бесплодия.36 Более половины (59%) опрошенных пациенток/супружеских пар показали, что они обеспокоены самим процессом инъекций, несмотря на то, что прошли курс обучения и получили подробные объяснения, касающиеся этой манипуляции. Основное беспокойство у пациентов вызывает правильность назначения инъекции и дозы, боль, связанная с инъекцией, и страх, вызванный ощущением жара по ходу кровеносных сосудов или инъекции в неправильно выбранное место.36 Это говорит о том, что многочисленные инъекции являются источником дополнительного психологического беспокойства для пациента, а любая схема лечения, которая может сократить количество инъекций, может ослабить у пациента стресс. Имеется большая потребность в щадящих схемах лечения, которые позволят пациентам вести практически нормальный образ жизни при прохождении курса лечения в рамках программы ЭКО. Понимание важности снижения у пациентов стресса, вызванного лечением, и дополнительные ответы в исследовании пациентов, показали: 40% опрошенных считают, что улучшение психологического состояния и положительные эмоции, связанные с инъекциями, повышали бы у них вероятность иметь ребенка.36 Хотя такое сентиментальное заявление и требует подтверждения исследованиями, оно подчеркивает важность психологического здоровья пациентов для оценки ими своего физического состояния. Уменьшение неудобств, вызываемых лечением в фазу стимуляции, может способствовать ослаблению у пациентов чувства беспокойства и улучшению у них результатов, которые становятся ощутимыми.
КОС с использованием антагониста ГнРГ для подавления преждевременных пиков ЛГ, дает возможность уменьшить расходы по сравнению с применением агониста ГнРГ в длинном протоколе по целому ряду причин. При одинаковой эффективности в отношении числа живорождений, снижение затрат можно ожидать из-за уменьшения потребления гонадотропина и меньшей частоты СГЯ. Кроме того, разница в продолжительности лечения также может вносить вклад в различия непрямых расходов, например, из-за отсутствия обоих супругов на работе и потери производительности труда21. Хотя это исследований этого в реальных условиях никогда не проводилось, предполагается, что с укорочением продолжительности цикла, сниженной лечебной нагрузкой и вызванной этим меньшей частотой прекращения лечения при использовании антагониста, при рассмотрении исхода лечения за заданный промежуток времени, совокупная частота родов живым плодом окажется выше при приеме антагониста. Это может быть потенциально истолковано как более выгодное соотношение затраты и эффекта (например, большее число родов живым плодом на сумму денег, потраченную на период лечения). Такое улучшение соотношения затрат и эффективности было продемонстрировано для методики, использующей протокол с антагонистом ГнРГ с отсроченным началом введения ФСГ и одним переносом эмбриона по сравнению со стандартным длинным протоколом с агонистом ГнРГ и двойным переносом эмбриона37, когда предпочитаемым исходом лечения является рождение одногоживого ребенка в результате одноплодной беременности.
Резюме и выводы: Оргалутран в сравнении с агонистами ГнРГ при КОС
1. Devroey P, Aboulghar M, Garcia-Velasco J, et al. Improving the patient’s experience of IVF/ICSI: a proposal for an ovarian stimulation protocol with GnRH antagonist co-treatment. Hum Reprod. 2009;24(4):764-774.
2. Edwards RG, Lobo R, Bouchard P. Time to revolutionize ovarian stimulation. Hum Reprod. 1996;11(5):917-919.
3. Janssens RM, Lambalk CB, Vermeiden JP, et al. Dose-finding study of triptorelin acetate for prevention of a premature LH surge in IVF: a prospective, randomized, double-blind, placebocontrolled study. Hum Reprod. 2000;15(11):2333- 2340.
4. Porter RN, Smith W, Craft IL, Abdulwahid NA, Jacobs HS. Induction of ovulation for in-vitro fertilisation using buserelin and gonadotropins. Lancet. 1984;2(8414):1284-1285.
5. Hughes EG, Fedorkow DM, Daya S, Sagle MA, Van de Koppel P, Collins JA. The routine use of gonadotropin-releasing hormone agonists prior
to in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer: a meta-analysis of randomized controlled trials. FertilSteril. 1992;58(5):888-896.
6. Hayden C. GnRH analogues: applications in assisted reproductive techniques. Eur J Endocrinol. 2008;159(suppl 1):S17-S25.
7. Borm G, Mannaerts B. Treatment with the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effective, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial. The European Orgalutran Study Group. Hum Reprod. 2000;15(7):1490-1498.
8. Hodgen GD. Uses of GnRH analogues in IVF/ GIFT. Contemporary Obstetrics and Gynecology. 1990;25:10.
9. Oberye JJ, Mannaerts BM, Kleijn HJ, Timmer CJ. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of ganirelix (Antagon/Orgalutran). Part I. Absolute bioavailability of 0.25 mg of ganirelix after a single subcutaneous injection in healthy female volunteers. Fertil Steril. 1999;72(6):1001-1005.
10. Oberye JJ, Mannaerts BM, Huisman JA, Timmer CJ. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of ganirelix (Antagon/Orgalutran). Part II. Dose-proportionality and gonadotropin suppression after multiple doses of ganirelix in healthy female volunteers. Fertil Steril. 1999;72(6):1006-1012.
11. Ganirelix Dose-Finding Study Group. A doubleblind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone (Puregon®). Hum Reprod. 1998;13(11):3023-3031.
12. Fluker M, Grifo J, Leader A, et al; North American Ganirelix Study Group. Efficacy and safety of ganirelix acetate versus leuprolide acetate in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril. 2001;75(1):38-45.
13. European and Middle East Orgalutran Study Group. Comparable clinical outcome using the GnRH antagonist ganirelix or a long protocol of the GnRH agonist triptorelin for the prevention of premature LH surges in women undergoing ovarian stimulation. Hum Reprod. 2001;16(4):644-651.
14. Devroey P, Boostanfar R, Koper NP, et al; ENGAGE Investigators. Equally high ongoing pregnancy rates comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocol: results from a large double-blind, double-dummy ART trial. [published online ahead of print August 14, 2009] Hum Reprod. 2009.
15. Out HJ, Mannaerts BM. The gonadotrophinreleasing hormone antagonist ganirelix—history and introductory data. Hum Fertil (Camb). 2002;5(1):G5-G10.
16. Ragni G, Vegetti W, Riccaboni A, Engl B, Brigante C, Crosignani PG. Comparison of GnRH agonists and antagonists in assisted reproduction cycles of patients at high risk of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod. 2005;20(9):2421-2425.
17. Boerrigter PJ, de Bie JJ, Mannaerts BM, van Leeuwen BP, Passier-Timmermans DP. Obstetrical and neonatal outcome after controlled ovarian stimulation for IVF using the GnRH antagonist ganirelix. Hum Reprod. 2002;17(8):2027-2034.
18. Jun SH, Choi B, Shahine L, et al. Defining human embryo phenotypes by cohort-specific prognostic factors. PLoS ONE. 2008;3(7):e2562. Supplemental information available at http:www. plosone.org/ article/info%3adoi%2f 10.1371% 2fjournal. pone.0002562.
19. Griesinger G, Felberbaum R, Diedrich K. GnRH antagonists in ovarian stimulation: a treatment regimen of clinicians’ second choice? Data from the German national IVF registry. Hum Reprod. 2005;20(9):2373-2375.
20. Al-lnany H, Aboulghar M. GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum Reprod. 2002;17(4):874-885.
21. Al-lnany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception: a Cochrane review. Reprod Biomed Online. 2006;14(5):640-649.
22. Kolibianakis EM, Collins J, Tarlatzis BC, Devroey P, Diedrich K, Griesinger G. Among patients treated for IVF with gonadotrophins and GnRH analogues, is the probability of live birth dependent on the type of analogue used? A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2006;12(6):651-671.
23. Ludwig M, Katalinic A, Diedrich K. Use of GnRH antagonists in ovarian stimulation for assisted reproductive technologies compared to the long protocol. Meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2001;265(4):175-182.
24. Daya S. Do GnRHA effect on the luteal phase of assisted reproduction cycles interfere with pregnancy outcome? Presented at: the 7th International Symposium on GnRH Analogues in Cancer and Human Reproduction; February 2003; Amsterdam, the Netherlands.
25. Keay SD, Liversedge NH, Mathur RS, Jenkins JM. Assisted conception following poor ovarian response to gonadotrophin stimulation. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104(5):521-527.
26. Sunkara SK, Tuthill J, Khairy M, et al. Pituitary suppression regimens in poor responders undergoing IVF treatment: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2007;15(5):539-546.
27. Griesinger G, Diedrich K, Tarlatzis BC, Kolibianakis EM. GnRH-antagonists in ovarian stimulation for IVF in patients with poor response to gonadotrophins, polycystic ovary syndrome, and risk of ovarian hyperstimulation: a metaanalysis. Reprod Biomed Online. 2006;13(5):628- 638.
28. Simon C, Oberye J, Bellver J, et al. Similar endometrial development in oocyte donors treated with either high- or standard-dose GnRH antagonist compared to treatment with a GnRH agonist or in natural cycles. Hum Reprod. 2005;20(12):3318-3327.
29. Kolibianakis EM, Kalogeropoulou L, Griesinger G, et al. Among patients treated with FSH and GnRH analogues for in vitro fertilization, is the addition of recombinant LH associated with the probability of live birth? A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2007;13(5):445-452.
30. Cousineau TM, Domar AD. Psychological impact of infertility. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2007;21(2):293-308.
31. Noorhasan DJ, McCulloh DH, Cho M, McGovern PG. Follicle-stimulating hormone levels and medication compliance during in vitro fertilization. Fertil Steril. 2008;90(5):2013.e1-2013.e3.
32. Højgaard A, Ingerslev HJ, Dinesen J. Friendly IVF: patient opinions. Hum Reprod. 2001;16(7):1391-1396.
33. Qublan HS, Amarin Z, Tahat YA, Smadi AZ, Kilani M. Ovarian cyst formation following GnRH
agonist administration in IVF cycles: incidence and impact. Hum Reprod. 2006;21(3):640-644.
34. Verberg MF, Eijkemans MJ, Heijnen EM, et al. Why do couples drop-out from IVF treatment? A prospective cohort study. Hum Reprod. 2008;23(9):2050-2055.
35. Malizia BA, Hacker MR, Penzias AS. Cumulative live-birth rates after in vitro fertilization. N Engl J Med. 2009;360(3):236-243.
36. Huisman D, Raymakers X, Hoomans E. Understanding the burden of ovarian stimulation: fertility expert and patient perceptions. [published online ahead of print August 19, 2009] Reprod Biomed Online. 2009;19(suppl 2).
37. Heijnen EM, Eijkemans MJ, De Klerk C, et al. Amild treatment strategy for in-vitro fertilisation:a randomized non-inferiority trial. Lancet.2007;369(9563):743-749.
Георг Гризингер, доктор медицины, магистр естественных наук, доктор философии, 2009г
Введение
Целью комбинированной терапии при контролируемой овариальной стимуляции (КОС) является активация развития многочисленных яичниковых фолликулов и гарантия достаточного времени для их созревания у женщин, использующих вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ).
Развитие множества фолликулов обычно стимулируется введением рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ), в то время как для подавления активности гипофиза используется производное гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Схемы, использующие для этой цели агонисты ГнРГ, высокоэффективно увеличивали вероятность наступления беременности после овариальной стимуляции, проводимой для экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), и получили широкое распространение в начале 80-х годов. Однако эти препараты часто требуют сложного и длительного режима приема, что делает их не особенно удобными для пациенток.
Связанная с лечением нагрузка (бóльшая продолжительность лечения), повышенный риск нежелательных явлений и психологическая угнетенность могут в совокупности создать у пациентки отрицательный опыт. Позже основное внимание при лечении бесплодия сместилось с доведения до максимума количества ооцитов и частоты клинической беременности на увеличение числа рожденных детей при учете состояния здоровья и безопасности матери и ребенка. Одной из стратегий уменьшения тяжести лечения является уменьшение его сложности, продолжительности и рисков овариальной стимуляции, проводимой для ЭКО. Вследствие иного типа фармакологического воздействия на гипофиз, антагонисты ГнРГ обладают несколькими преимуществами перед агонистами. По мере уменьшения отрицательного опыта, полученного в процессе лечения, супружеские пары могут более охотно соглашаться на повторную попытку после неудачного цикла, что увеличивает у пациента совокупную вероятность успеха.1
Целью данной монографии является описание свойств одного из таких антагонистов ГнРГ Оргалутрана® (ганиреликса), безопасность и эффективность которого была доказана у женщин, подвергающихся КОС для ЭКО.
Историческая перспектива
Когда КОС была впервые введена, до 20% циклов лечения оказывались неудачными из-за спонтанных повышений концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ), препятствующих нормальному развитию фолликула2,3. Хотя агонисты ГнРГ не были разработаны специально для подавления выбросов ЛГ и терапии преждевременной лютеинизации, они были введены в стандартную процедуру ЭКО (антагонисты в то время еще не были доступны)4.
Многие последующие исследования и один из первых мета-анализов5 рандомизированных контролируемых клинических исследований (РКИ), включавших использование агонистов ГнРГ для подавления функции гипофиза до или во время КОС, показали, что частота наступления клинической беременности в расчете на начавшийся цикл значительно увеличилась после дополнения методики назначением агонистов ГнРГ. Использование агонистов ГнРГ снизило также вероятность прекращения цикла. Данные наблюдения привели к включению агонистов ГнРГ в стандартные протоколы КОС для контроля за временем окончательного созревания ооцита и овуляции. На момент этого мета-анализа были доступны только агонисты, а не антагонисты ГнРГ5. Имеющиеся в настоящее время в распоряжении агонисты ГнРГ, используемые как вспомогательное средство при КОС, включают в себя трипторелин (Декапептил®), бусерелин (Супрефакт®), леупролид (Люкрин®) и нафарелин (Синарел®). Антагонисты ГнРГ были введены в практику позднее. Последующие исследования выявили некоторые их преимущества, которые будут обсуждаться в данной монографии при той же вероятности рождения живого плода, что и при протоколах КОС с использованием для супрессии агонистов ГнРГ. К доступным в настоящее время антагонистам ГнРГ, используемым в протоколах КОС, относятся ганиреликс (Оргалутран®) и цетрореликс (Цетротид®). Оба препарата вводятся подкожно (п/к). Оргалутран выпускается в уже наполненных шприцах.
Аналоги ГнРГ: Механизмы действия
Агонисты ГнРГ препятствуют преждевременному повышению концентрации ЛГ во время КОС с ФСГ посредством десенситизации рецепторов ГнРГ в гипофизе. В начале агонисты стимулируют выброс гонадотропинов гипофизом («вспышку») на некоторое время, приводя в конечном итоге к полной супрессии (подавлению) активности гипофиза только через 2-3 недели предварительного лечения.
Хотя использование агонистов ГнРГ в конце концов приводит к желаемой супрессии выброса гонадотропинов гипофизом, схема лечения сложна и длительна, т.к. до достижения адекватного подавления гипофизарных рецепторов ГнРГ и момента, когда может быть начата КОС, проходит около 2-х недель.
В противоположность агонистам ГнРГ, антагонисты ГнРГ быстро и напрямую подавляют выброс гонадотропинов путем блокирования гипофизарных рецепторов ГнРГ. Подобное воздействие антагонистов ГнРГ не приводит к десенситизации рецепторов гипофиза, как в случае агонистов ГнРГ. Это позволяет ограничить прием антагонистов только продолжительностью фолликулярной фазы, когда риск преждевременного спонтанного выброса ЛГ у пациенток максимален. В случае агонистов ГнРГ перед началом КОС необходимо дождаться ослабевания эффекта «вспышки» и достижения супрессии. Продолжительность лечения с использованием агонистов существенно больше, чем с использованием антагонистов.
Описание Оргалутрана
Оргалутран содержит активный ингредиент ганиреликс и был разработан специально для подавления преждевременных выбросов ЛГ у женщин, подвергающихся КОС при ВРТ. Для применения по этим показаниям ганиреликс был одобрен Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США 29 июля 1999 года. Вскоре после разрешения к применению в США препарат был одобрен решением Европейской Комиссии от 17 мая 2000 года для применения на территории Европейского Союза. Оргалутран поставляется в стерильных, готовых к применению, одноразовых, уже наполненных шприцах. Каждый шприц содержит 0,25 мг ганиреликса в 0,5 мл стерильного водного раствора для инъекций, имеющего в составе уксусную кислоту, маннитол и воду для инъекций.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Оргалутран был специально разработан для применения во вспомогательных репродуктивных технологиях. Активный ингредиент Оргалутрана, ганиреликс, является синтетическим декапептидом, высокоактивным антагонистом рецепторов ГнРГ, хорошо растворимым в воде, высоко стабильным, обладающим высокой аффинностью к рецепторам и минимальной способностью вызывать выброс гистамина. Оргалутран быстро действует путем полного связывания с рецепторами ГнРГ, блокируя, таким образом, рецепторы ГнРГ без их активации. После прекращения лечения подавляющий эффект быстро прекращается с полным восстановлением концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке крови через 48 часов. Оргалутран вызывает более выраженное подавление гипофизарного ЛГ, чем ФСГ.
ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА
Оргалутран быстро и в значительной степени всасывается в системный кровоток после п/к введения, что приводит к его высокой биодоступности (>90%). В среднем период полужизни его составляет около 13 часов. Среднее время достижения пиковой концентрации после п/к введения составляло приблизительно 1 час9. В другом исследовании оценивалась фармакокинетика Оргалутрана при многократном приеме у 15 здоровых женщинам-добровольцев. Участницы получали 0,125, 0,25 или 0,50 мг Оргалутрана 1 раз в сутки в течение 7 дней. Элиминационный период полужизни находился в интервале от 14 до 16 часов с достижением стационарных концентраций между 2 и 3 днями приема. Пиковые концентрации в сыворотке, которые достигались приблизительно через один час после приема, увеличивались пропорционально дозе. После последнего введения 0,25 мг Оргалутрана концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке уменьшились на 74% и 32%, соответственно, по сравнению со значениями до лечения. Минимальная концентрация ЛГ в сыворотке достигалась через 4 часа, минимальный уровень эндогенного ФСГ – через 16 часов. Концентрации ЛГ и ФСГ возвращались к исходным значениям в течение 24 часов после последней инъекции, что указывает на быструю обратимость эффектов Оргалутрана после его отмены10.
КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ ДОЗЫ ОРГАЛУТРАНА
Двойное слепое рандомизированное исследование, в котором приняли участи 333 женщины (средний возраст 31,6 года), которым проводилась КОС с рекомбинантным рФСГ (рФСГ; Пурегон®), было проведено для определения оптимальной дозы Оргалутрана. Для стимуляции яичников рФСГ вводился в фиксированной суточной дозе 150 МЕ в течение 5 дней со второго по шестой день менструального цикла. Начиная с седьмого дня цикла (включая день введения хорионического гонадотропина человека [ХГЧ] для стимуляции овуляции [когда наблюдались по крайней мере 3 фолликула диаметром ≥17мм]), Оргалутран вводился ежедневно путем п/к инъекций в дозах от 0,0625 до 2,0 мг. Концентрации Оргалутрана в сыворотке крови увеличились линейно по мере увеличения дозы, в то время как концентрации ЛГ в сыворотке, измеренные непосредственно перед каждой инъекцией Оргалутрана и через 8 часов после них, параллельно снизились 11. Процент развивающихся беременностей между 5 и 6 неделей после переноса эмбриона был максимальной в группе, получавшей 0,25 мг (36,8% из расчета на одну попытку и 40,3% на один перенос). Т.к. Оргалутран в дозе 0,25 мг препятствовал выбросам ЛГ во время овариальной стимуляции и привел к хорошему клиническому результату, эта доза была выбрана в качестве оптимальной суточной дозы для женщин, подвергающихся КОС.
ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ОРГАЛУТРАНА В РАМКАХ III ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ
Когда впервые был создан Оргалутран, начальная оценка его эффективности и безопасности была проведена в следующих 3 рандомизированных контролируемых клинических испытаниях у женщин, которым проводилась контролируемая овариальная стимуляция препаратом Пурегон:
- Европейское клиническое исследование. Всего пациенток, прошедших рандомизацию – 7017
- Североамериканское клиническое исследование. Пациенток, прошедших рандомизацию, - 29712
- Европейское-Ближневосточное исследование. Пациенток, прошедших рандомизацию, - 33713
Это исследование проводилось с целью изучения эффективности и безопасности однократной инъекции корифоллитропина альфа, который является гонадотропином нового класса длительного действия, стимулирующим фолликулы при контролируемой вариальной стимуляции (КОС), при этом действие исследуемого препарата сравнивали с Пурегоном, также являющимся активным в этом отношении. Имеющиеся в настоящее время схемы стимуляции мультифолликулярного развития у женщин основаны на множественных инъекциях ФСГ. Доступность препарата для стимуляции фолликулов длительного действия позволит разработать новые схемы лечения, требующие меньшего количества инъекций.
Важно то, что пациенты в обеих группах данного исследования применяли Оргалутран как аналог ГнРГ для подавления преждевременного подъема ЛГ. Пациенты были набраны из 34 центров репродуктивной медицины в Северной Америке и Европе.
- клиническое исследование в рамках международной программы «ENGAGE», n=1506 пациентов14
У пациенток, случайным образом попавших в группу, получавшую Оргалутран, КОС началась с п/к введения Пурегона один раз в сутки на второй или третий день менструального цикла. Через 5 дней инъекций Пурегона было начато ежедневное п/к введение Оргалутрана в верхнюю часть нижней конечности. Введение Оргалутрана продолжалось до дня введения ХГЧ включительно.
В группах сравнения, получавших агонист ГнРГ, предварительный ежедневный прием агонистов интраназально или п/к был начат в середине лютеиновой фазы (с 21 по 24 дни цикла). КОС начиналась через 2 недели в случае, если происходило подавление функции гипофиза (концентрации эстрадиола в сыворотке крови <50пг/мл или <200пмоль/л). Если супрессия не достигалась через 2 недели, стимуляция откладывалась максимум на 14 дней.
И в группах, получавших Оргалутран, и в группах, получавших агонист ГнРГ, доза Пурегона в первые 5 дней КОС была фиксированной. Начиная с шестого дня, доза корректировалась с учетом ответа яичников, контролируемого путем УЗИ.
В проведенном недавно клиническом исследовании ENGAGE критерии включения в исследование были такими же, как и в более ранних исследованиях, но имелись небольшие отличия. Отбирались женщины в возрасте от 18 до 36 лет, имевшие массу тела >60 и ≤90 кг при индексе массы тела (ИМТ) от 18 до 32 кг/м2. Участницы исследования были отобраны методом случайной выборки в соотношении 1:1 и получали или одну инъекцию корифоллитропина альфа 150 мкг, или инъекцию плацебо.14 Поскольку исследование было двойным слепым и контролируемым с помощью двух плацебо, затем обе группы продолжали ежедневно получать инъекции плацебо или Пурегона.
Неделей позже лечение в обеих группах продолжили ежедневными инъекциями Пурегона до достижения критериев назначения ХГЧ (день, когда 3 фолликула достигали диаметра ≥17 мм или день после этого). Доза ФСГ для ежедневных инъекций составляла 200 МЕ. Все пациенты начали получать инъекции Оргалутрана (0,25 мг/день) на 5-й день и получали их до дня назначения ХГЧ. Первичными результатами исследования была частота наступления беременности и число полученных ооцитов. Оценка безопасности включала в себя оценку соотношения побочные эффекты (ПЭ)/тяжелые ПЭ (ТПЭ), оценку местной переносимости и выработки антител против корифоллитропина альфа.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТОКОЛА С МНОГОКРАТНЫМ ПРИЕМОМ ОРГАЛУТРАНА ПО СРАВНЕНИЮ С ДЛИННЫМ ПРОТОКОЛОМ, ВКЛЮЧАЮЩИМ ПРИЕМ АГОНИСТА ГнРГ
Во время введения Оргалутрана рост концентрации ЛГ (≥10МЕ/л), сопровождаемый ростом концентрации прогестерона (>1нг/мл), встречался с частой 1,5%, 0,4% и 1,5% в Европейском, Европейском-Ближневосточном и Североамериканском исследованиях, соответственно. Согласно обобщенным данным III фазы клинических исследований, суммарная частота роста концентрации ЛГ с сопутствующим ростом концентрации прогестерона во время лечения производными ГнРГ составила 1,2% у пациенток, получавших Оргалутран, по сравнению с 0,8% у получавших агонист ГнРГ.
В целом, дизайн исследований III фазы испытаний был рассчитан на доказательство не меньшей эффективности Оргалутрана по сравнению с контролем. Целью их являлось изучение сопоставимости таких клинических исходов лечения Оргалутраном, как количество ооцитов и доля прогрессирующих беременностей (Европейское исследование, Европейское-Ближневосточное исследование). Было обнаружено, что количество полученных ооцитов, коэффициент прогрессирующих беременностей, количество полученных эмбрионов хорошего качества и коэффициент имплантации сопоставимы в группах, получавших антагонист ГнРГ, и в группах, получавших лечение в соответствии с обычном длинным протоколом с агонистом ГнРГ.
Статистически значимых отличий вероятности наступления прогрессирующей беременности в исследованиях фазы III обнаружено не было. Кроме того, каждое из трех исследований показало, что по сравнению с агонистом ГнРГ протокол, включающий Оргалутран, приводит к:
- Более короткому приему производного ГнРГ (от 4 до 5 дней по сравнению с 22-26 днями)
- Меньшей продолжительности стимуляции яичников (на 1-2 дня)
- Меньшей потребности в Пурегоне (около 300МЕ)
- Немного меньшей и продуцирующей в среднем меньше эстрадиола итоговой группе фолликулов
- Краевому уменьшению числа полученных комплексов скоплений ооцитов (приблизительно на 1-2)
ЭФФЕКТИВНОСТЬ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ МНОГОКРАТНЫМ НАЗНАЧЕНИЕМ ОРГАЛУТРАНА В КЛИНИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ ENGAGE
Применение Оргалутрана в экспериментальной группе и в группе сравнения, получавшей Пурегон, связано с частотой наступления беременности 38,9% и 38,1% соответственно. Настоящее исследование было разработано как исследование, показывающее отсутствие превосходства корифоллитропина альфа по сравнению с Пурегоном в способности привести к беременности в схеме лечения с применением антагонистов ГнРГ при экспериментальной продолжительной стимуляции фолликулов. Результаты настоящего исследования не только показывают перспективность корифоллитропи на альфа, вызывающего длительную стимуляцию фолликулов (среднее число полученных ооцитов было 13,7 по сравнению 12,5 в группе, получавшей Пурегон), но и подчеркивают большую вероятность наступления беременности, которую можно достичь с помощью схемы лечения антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) у пациенток с нормальной ответной реакцией на овариальную стимуляцию со средним демографическими и антропоморфными характеристиками.
Хотя перекрестного сравнения данных начальных исследований III фазы и клинического исследования ENGAGE провести нельзя, результаты клинического исследования ENGAGE более успешны по сравнению с начальными пробными исследованиями 1999 и 2000 гг., что отражает понимание, возникшее из предыдущего клинического опыта применения антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Причем, в указанных испытаниях более высокая частота наступления беременности была не за счет более высокой встречаемости случаев многоплодной беременности, поскольку в клиническом исследовании engage и в начальных испытаниях III фазы число перенесенных эмбрионов и частота наступления многоплодной беременности были сопоставимы. Для иллюстрации: частота случаев одноплодной беременности у пациентов из группы, получавшей лечение Оргалутраном в клиническом исследовании engage , составляла 76,9%, а частота случаев одноплодной беременности в оригинальном европейском исследовании составляла 76,2%.
БЕЗОПАСНОСТЬ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ (ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ ДОЗЫ И ИССЛЕДОВАНИЯ ФАЗЫ III)
В целом, в исследованиях по определению дозы или в одном из трех более ранних больших контролируемых исследований Оргалутран получали 1217 женщины. Суммарная частота НЯ и ТНЯ среди женщин, получавших Оргалутран, составила 23,0% и 3,0%, соответственно. Наиболее часто встречались такие НЯ, как припухлость в месте инъекции, покраснение и боль. В исследованиях фазы III переносимость Оргалутрана была в целом хорошей. По причине ТНЯ никто из участниц не прервал исследование.
Из 1506 пациентов, участвовавших в клиническом исследовании engage , 19 (1,3%) пациентов прекратили участие в исследовании из-за нежелательных явлений (НЯ) или серьезных нежелательных явлений.
Среди пациентов, которые прекратили участие в испытании по другим причинам, в обеих группах большинство пациентов (2,8%) прекратило участие из-за слабой ответной реакции на овариальную стимуляцию, приведшей к отсутствию образования эмбрионов, к образованию слишком малого количества эмбрионов и к образованию нежизнеспособных эмбрионов. Самым частым специфическим нежелательным явлением (НЯ) в этих клинических испытаниях указывалась боль в области таза (12% в обеих группах).
СИНДРОМ ГИПЕРСТИПУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является тяжелым осложнением КОС, проводимой в целях ЭКО. Он развивается после окончательного созревания яйцеклетки, инициированного введением ХГЧ, и обычно осложняется при наступлении беременности. Риск развития умеренно тяжелого и тяжелого СГЯ был относительно низким у пациенток, получавших антагонист ГнРГ в исследованиях фазы III по сравнению с пациентками, получавшими агонист ГнРГ, хотя эти различия не достигали статистической значимости из-за относительной редкости синдрома и недостаточных размеров выборок в отдельных исследованиях. В Европейском исследовании частота СГЯ составила 2,4% в группе Оргалутрана и 5,9% в группе агониста15. В Европейском-Ближневосточном исследовании у 4 (1,8%) женщин из группы Оргалутрана и 1 (0,9%) женщины из группы агониста имелись субъективные и объективные признаки, связанные с СГЯ13. Частота тяжелого СГЯ по отчетам Североамериканского исследования составила 1,5% у пациенток, получавших Оргалутран, и 2,0% у пациенток, получавших агонист12. Обнаружение более низкого риска СГЯ в целом не было неожиданностью, т.к. в протоколе с использованием антагониста ГнРГ наблюдалось меньшее число развивающихся фолликулов и связанный с ними более низкий уровень эстрадиола в сыворотке.
В более позднем проспективном исследовании, руководимом исследователем, основанном на данных наблюдений за женщинами с высоким риском СГЯ, при использовании агонистов ГнРГ 56,3% циклов были отменены из-за угрозы СГЯ по сравнению с 32,3% циклов при использовании антагонистов ГнРГ16. В этом исследовании фактическая частота СГЯ была ниже (абсолютная разница на 16,1%) у женщин, получавших антагонисты ГнРГ по сравнению с получавшими агонисты ГнРГ (р=0,006)16.
Частота встречаемости синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в клиническом исследовании engage была соизмерима, как в группе, получавшей лечение корифоллитропином альфа, так и в группе, получавшей лечение Пурегоном, при этом большинство случаев были легкой и средней степени тяжести. Лица с тяжелой степенью тяжести СГЯ составляли 1,9% по сравнению с 1,3% (группа, получавшая корифоллитропин альфа, по сравнению с группой, получавшей Пурегон).
ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И ЗДОРОВЬЕ ДЕТЕЙ
Были собраны данные о родах и исходах периода новорожденности у детей, родившихся после ЭКО или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), пяти клинических исследований, в которых женщины принимали Оргалутран или агонист ГнРГ. Между двумя группами не было обнаружено отличий в частоте потери беременности на сроках более 16 недель, также отсутствовали различия в частоте и характере осложнений во время беременности и родов. Общий средний гестационный возраст составил около 38,0 недель, варьируя от 39 недель для беременности одним плодом до 34 недель для троен. Значительных различий в неонатальных характеристиках новорожденных из группы Оргалутрана и агониста ГнРГ об наружено не было. Общая средняя масса новорожденных для одноплодных беременностей, двоен и троен составила 3200, 2300 и 1850 г., соответственно. Врожденные аномалии наблюдались у 32 из 424 плодов (7,5%), рожденных на 26 неделе беременности и позднее в группе Оргалутрана, и у 10 из 181 (5,5%) плода в группе агониста ГнРГ. Значительные мальформации, под которыми в широком смысле понимались состояния, вызывающие функциональные нарушения, или аномалии, требовавшие хирургического вмешательства, встречались с частотой 4,5 и 3,3 (соотношение вероятностей 1,37; 95% доверительный интервал от 0,54 до 3,48) для группы Оргалутрана и агониста ГнРГ, соответственно17. также собираются и анализируются данные наблюдений за последующим состоянием здоровья детей, родившихся в результате проведения клинического исследования engage. В настоящее время не имеется данных об отличии частоты встречаемости врожденных пороков развития и тяжелых врожденных пороков развития у детей после стимуляции Пурегоном и корифоллитропином альфа.
Мета-анализы: сравнение антагонистов ГнРГ с агонистами
Использование исторических данных неконтролируемых исследований может быть затруднено, т.к. различия в показателях эффективности между использовавшимися ранее протоколами с использованием агонистов и антагонистов ГнРГ могут быть искажены тенденцией использовать два режима приема аналогов ГнРГ у разных популяций с различным прогнозом. В анализе более 1000 циклов ЭКО, выполненном Медицинским центром университета Стэнфорда, у большинства пациенток использовался длинный протокол приема агонистов ГнРГ, в то время как протокол с антагонистами ГнРГ использовался главным образом у пациенток с предполагаемым меньшим резервом яичников или неудавшимися циклами ЭКО в анамнезе (дополнительная информация)18. Перед этим исследованием на крупной базе данных Германского национального реестра ЭКО было показано, что доля циклов с использованием антагонистов ГнРГ увеличивается с увеличением цикла (р<0,0001), и циклы с использованием антагонистов чаще проводятся у женщин более старшего возраста с менее благоприятным прогнозом по сравнению с циклами с использованием агонистов (p<0,0001)19.
Благодаря таким тенденциям, точно установить различия в исходах между агонистами и антагонистами ГнРГ в неконтролируемых условиях сложно, и вероятно, что большинство ретроспективных сопоставлений (например, отчеты по базам данных) будут склоняться в пользу агонистов ГнРГ. Только проспективные рандомизированные исследования могут точно определить различия в исходах между аналогами ГнРГ. Всего было опубликовано 5 систематических обзоров и мета-анализов20-24, в которых резюмировались имеющиеся в распоряжении данные рандомизированных исследований, сравнивающих агонисты и антагонисты ГнРГ при овариальной стимуляции. Эти мета-анализы отличались не только критериями включения и исключения, но также основной изучаемой проблемой, методами статистического анализа, первичными оцениваемыми исходами и трактовкой исходов мета-анализа. В двух из трех предыдущих мета-анализов23,24 не удалось обнаружить статистически значимых различий в вероятности клинической беременности между агонистами и антагонистами ГнРГ. В основополагающем Кокрановском анализе20, обобщающем исследования фазы III по изучению Оргалутрана и цетрореликса, сообщалось о 5% разнице в частоте клинической беременности на получавшую лечение женщину. Это отличие достигает статистической значимости при соотношении вероятностей 0,79 (95% доверительный интервал от 0,63 до 0,99; р = 0,04). Однако когда данные были подвергнуты впоследствии повторному анализу, было установлено, что эти отличия не сопровождались статистически значимыми отличиями вероятностей родов живым плодом22.
Два самых последних систематических обзора и мета-анализа21,22 включали гораздо больше клинических исследований и много большую популяцию пациентов, чем более ранние публикации. В одном из анализов 15-ти РКИ21, в которых участвовало всего 2973 пациентки, было установлено, что процент продолжающихся беременностей и родов живым плодом статистически меньше в группе антагониста, чем в группе агониста (соотношение вероятностей 0,82; 95% доверительный интервал от 0,69 до 0,98; р = 0,03). В другом крупном анализе22 22-х РКИ, включавших 3176 пациентки, сообщалось об отсутствии статистически значимых отличий между вероятностями рождения живого ребенка (наиболее существенном клиническом параметре) при употреблении двух производных ГнРГ (соотношение вероятностей 0,86; 95% доверительный интервал от 0,72 до 1,02; р = 0, 085).
МЕТА-АНАЛИЗЫ ДОКАЗАЛИ ОДИНАКОВУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АГОНИСТОВ И АНТАГОНИСТОВ ГнРГ
Чрезмерное подчеркивание проверяемой гипотезы посредством мета-анализа и использование статистической значимости для оценки результатов как «значимых» и «незначимых» привело к некоторой путанице, касающейся эффективности использования антагонистов ГнРГ и привело к противоречиям в 2 последних мета-анализах. Обнадеживает, что из обоих мета-анализов могут быть получены одинаковые показатели числа пациенток, которым необходимо провести лечение для получения результата. При ожидаемом показателе родов живым плодом в популяции пациенток с бесплодием, получающим лечение с помощью ЭКО, около 20%, число пациенток, нуждающихся в лечении с помощью ВРТ для получения положительного результата с применением агониста ГнРГ (например, число пациенток, которым необходимо лечение для получения одних дополнительных родов живым плодом) на основании мета-анализа Al-Inany и соавт.21 оценивается как 36 (95% доверительный интервал от 17 до 250) и 41 (95% доверительный интервал от 18 до бесконечности) на основании мета-анализа Kolibianakis и соавт.22. Следовательно, можно сделать вывод, что отличия результатов 2 мета-анализов пренебрежительно малы, а также различия в вероятности рождения живого ребенка слишком малы, чтобы отвергнуть идею равной эффективности агониста и антагониста гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
Существенно, что результаты обоих мета-анализов в отношении вторичных оцениваемых исходов совпали. Как и предполагалось, продолжительность введения производного ГнРГ была существенно меньше у пациенток, получавших его антагонист21,22. Это не только уменьшило тяжесть лечения для женщины, но и позволило ускорить цикл. Говоря о количестве полученных ооцитов, в двух мета-анализах было обнаружено, что немного больше ооцитов (в среднем 1) извлекается в группе агониста21,22. Основываясь на МЕ, количество используемого ФСГ при приеме антагонистов было меньше в обоих исследованиях, хотя эти отличия не значимы статистически21,22.
В отношении СГЯ оба мета-анализа пришли к заключению, что назначение антагонистов ГнРГ имеет преимущества перед агонистами. Относительный риск тяжелого СГЯ был снижен на 50% у пациенток, получавших антагонист по сравнению пациентками, получавшими агонист, тогда как вмешательства для предотвращения СГЯ чаще производились в группе агониста21.
Агонисты и антагонисты ГнРГ у особых подгрупп пациенток
Большая часть имеющихся данных об относительной эффективности антагонистов ГнРГ получена в исследованиях фазы 3 и исследовании ENGAGE, из которых исключались пациентки с ожидаемым или предшествовавшим «бедным» ответом, пациентки с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) или пациентки с другими заболеваниями, такими как эндометриоз тяжелой степени. Тем не менее, такие пациентки составляют значительную часть реального контингента больных каждого центра ЭКО. По этой причине использование антагонистов ГнРГ было исследовано на этих особых группах пациенток.
«БЕДНЫЙ» ОТВЕТ
У женщин, подвергающихся КОС, «бедный» ответ встречается с частотой от 6,7% до 25%. Под этим термином обычно понимают неспособность развить достаточное количество зрелых фолликулов для дальнейшего проведения извлечения ооцитов и переноса эмбриона25. В мета-анализе клинических исследований производных ГнРГ среди женщин, получивших исследование в протоколах ЭКО, у которых выявлен «бедный» ответ, всего 680 таких женщин, прошедших ЭКО/ИКСИ были включены в 9 РКИ. Анализ результатов исследований не выявил четкого преимущества одного из методов супрессии гипофиза (длинный протокол с агонистами ГнРГ, протокол с антагонистами ГнРГ и другие)26. Кроме того, существенных различий между производными ГнРГ в отношении улучшенных исходов циклов, включая число извлеченных ооцитов, долю отмененных циклов и долю клинической и прогрессирующей беременности, обнаружено не было26.
СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
КОС часто используется у женщин с СПКЯ. Мета-анализ исследований, проведенных среди женщин с СПКЯ, показал, что тип использованного производного ГнРГ не вносил существенного вклада в эффективность. Этот вывод основан на анализе четырех РКИ, сравнивавших антагонист с длинным протоколом, включающим применение агониста, у 350 рандомизированных пациенток с СПКЯ27. Не сообщалось о значительных различиях между двумя группами в числе извлеченных ооцитов или вероятности наступления беременности. Не сообщалось о случаях тяжелого СГЯ в какой-либо группе, и не было зафиксировано различий в частоте СГЯ легкой или умеренной степени между группами27.
АНТАГОНИСТЫ ГнРГ НЕ ОКАЗЫВАЮТ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ВЛИЯНИЯ НА РАЗВИТИЕ ЭНДОМЕТРИЯ
Предполагаемый дозо-зависимый неблагоприятный эффект антагонистов ГнРГ на чувствительность эндометрия мог теоретически вносить отрицательный вклад в частоту имплантации и беременности. Simon и соавт.28 провели исследование для оценки эффекта стандартных и высоких доз антагониста ГнРГ на развитие эндометрия. Исследователи сравнили влияние препаратов на развитие эндометрия у женщин, получавших агонисты ГнРГ, и у подгруппы женщин во время естественных циклов.
В этом исследовании 31 донор яйцеклеток получал комбинацию рФСГ и Оргалутрана для оценки влияния стандартных (0,25 мг) и высоких (2,0 мг) доз антагониста ГнРГ в сравнении с влиянием агониста ГнРГ бусерелина (0,6мг/сутки) в длинном протоколе. Оценка развития эндометрия в предыдущем естественном (нестимулированном) цикле у подгруппы женщин, включенных в исследование, была использована в качестве контроля.
Биопсия эндометрия выполнялась в лютеиновую фазу, через 2 и 7 дней после созревания ооцита, вызванного инъекцией ХГЧ. Существенных нарушений толщины или структуры эндометрия по данным УЗИ не отмечалось в начале и середине лютеиновой фазы у женщин, получавших стандартные или высокие дозы Оргалутрана. Подобным образом, дата развития эндометрия28, экспрессия рецепторов (эстрогенов, прогестерона) и структура поверхности эндометрия, оцененные в биоптате, оказались ненарушенными в группах, получавших стандартные и высокие дозы Оргалутрана. У женщин, получавших бусерелин, отмечались указания на угнетение развития эндометрия. Кроме того, характер экспрессии генов так называемого «имплантационного окна», вызванный введением Оргалутрана в каждой из доз, более точно отражал тип экспрессии генов в естественном цикле, чем тип экспрессии, вызванный бусерелином23.
Другие факторы при использовании антагонистов ГнРГ
НЕТ НЕОБХОДИМОСТИ В ДОПОЛНИТЕЛЬНОМ НАЗНАЧЕНИИ ЛГ
Имеющиеся в распоряжении данные показывают, что минимальный порог активности ЛГ важен для нормального развития фолликулов и созревания яйцеклеток в естественном менструальном цикле. На основании этого была выдвинута гипотеза, что дополнительная активность ЛГ может улучшить КОС, при которой комбинируются аналоги ГнРГ и препараты гонадотропинов, уменьшающие содержание ЛГ. Это особенно касается случая применения антагониста ГнРГ, который вызывает резкое снижение концентрации ЛГ в сыворотке после первого введения. Однако, систематический обзор и мета-анализ, оценивавшие увеличивает ли дополнительное назначение рекомбинантного ЛГ (рЛГ) процент родов живым плодом у пациенток, принимавших рФСГ и ГнРГ в лечебных протоколах ЭКО, показали отсутствие значимых отличий в исходах при дополнительном назначении рЛГ и без него29. В этот анализ были включены семь РКИ, проведенные среди 701 пациентки. Показатель родов живым плодом у пациенток, получавших толькор ФСГ и рФСГ в сочетании с рЛГ, существенно не отличался (соотношение вероятностей 0,92; 95% доверительный интервал от 0,65 до 1,31; р =0, 65). Более конкретно, анализ подгруппы в проведенных исследованиях схемы лечения агонистом гонадотропин-рилизинг гормона также показал отсутствие положительного эффекта рекомбинантного лютеинизирующего гормона (ЛГ) на вероятность живорождений (отношение вероятностей наступления и ненаступления события 0,86; доверительный интервал 95%, 0,40 – 1,85). Различия показателей родов живым плодом не были значимыми при анализе подгрупп, включая анализ дозы дополнительно назначаемого рЛГ, время его введения в фолликулярную фазу и возраст пациенток. Тем не менее, размер выборок, даже после группировки исследований, в настоящее время еще слишком мал, чтобы в подгруппах пациентов можно было достоверно исключить доведенные до требуемого размера и клинически значимые отличия. Измеряемые концентрации ЛГ в сыворотке крови остаются низкими в течение всего периода использования антагониста. Хотя активность ЛГ, необходимая для наилучшего развития фолликулов и восприимчивости эндометрия, остается неизвестной, клинические исходы наводят на мысль об отсутствии выгоды в дополнительном назначении экзогенного ЛГ.
ПСИХОЛОГИЧЕСКАЯ И ФИНАНСОВАЯ НАГРУЗКА НА ПАЦИЕНТОК МОЖЕТ БЫТЬ УМЕНЬШЕНА ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ БОЛЕЕ КОРОТКОГО ПРОТОКОЛА
Для большинства пациентов бесплодие является причиной тяжелого психологического стресса,30 а его лечение часто ведет к появлению еще большей тревоги и беспокойства. Тревога, связанная с проведением протокола ЭКО, может привести к случайному несоблюдению пациенткой рекомендованной дозы гонадотропина, недостаточному или избыточному ответу яичников на стимуляцию и, возможно, к неудовлетворительному результату всего лечения. 31
В исследовании, в котором проводилась оценка того, как пациенты могут сбалансировать преимущества и недостатки различных схем лечения, было определено, что назначение схем лечения, характеризующихся меньшим количеством осложнений и инъекций, приводит к тому, что значительно меньше пациентов (3% против 23%, вероятность ошибки P<0,001) считает стресс, связанный с лечением, «неприемлемым».32 Добавление антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в схемы овариальной стимуляции может способствовать снижению отрицательного влияния этого лечения, поскольку схемы лечения антагонистами ГнРГ обладают некоторыми преимуществами по сравнению с традиционной схемой длительного лечения агонистом ГнРГ.1
Основным преимуществом назначения антагонистов ГнРГ является снижение неудобств, вызванных лечением, которые включает в себя, как его продолжительность, так и побочные эффекты. Антагонисты ГнРГ быстро подавляют преждевременный резкий подъем лютеинизирующего гормона (ЛГ) сразу после введения в организм, в связи с чем их необходимо назначать только тогда, когда имеется максимальный риск преждевременного резкого выброса ЛГ, в отличие от агонистов ГнРГ, которые, как правило, начинали давать значительно раньше.
Антагонисты ГнРГ также не способствуют начальному выбросу гонадотропинов, что может вызвать такие дополнительные побочные эффекты, как овариальные кисты.33
И последнее, после подавления функции гипофиза агонистами ГнРГ у женщины разовьется состояние гипоэстрогении. Это приводит к появлению таких временных, но неприятных симптомов, как приливы, перепады настроения, боль в животе и головная боль.6
Уменьшение неудобств, вызванных лечением, также может уменьшить количество случаев прекращения лечения, что бывает после неудачного первого цикла. Физическая и психологическая тяжесть лечения является наиболее частой причиной выхода женщин и их партнеров из программ ЭКО. В исследовании 384 пар, получающих лечение с помощью программ ЭКО, 17% прервали лечение; 35 пациенток предпочли прекратить его после КОС: 8 (23%) после первого цикла, 12 (34%) после второго и 15 (43%) после третьего. Нагрузка, связанная с лечением, была самой частой (28%) причиной добровольного его прекращения34. При сравнении протокола, включающего антагонист ГнРГ, и протоколом, включающим агонист, было показано, что первый связан с меньшей вероятностью прекращения лечения, что было статистически значимо (коэффициент отказов 0,55; 95% доверительный интервал от 0,31 до 0,96; р = 0, 034). Несмотря на то, что причин может быть множество, меньшая продолжительность лечения и большая скорость смены циклов, возможные при использовании протокола с антагонистом, могут повлиять на процесс принятия решения.
Несмотря на эти соображения, снижение числа отказов от лечения из-за причиняемых им неудобств (у пациентов, которых врач активно не отговаривает продолжать лечение из-за малой вероятности успешного результата) чрезвычайно увеличивает совокупный уровень рождения живого ребенка у супружеских пар после прохождения программ ЭКО.35
Данные, полученные из многонациональных исследований, проводившихся врачами, медицинскими сестрами и пациентами на основе интервью, дают дополнительное понимание психологического беспокойства и стресса, которыми часто сопровождается лечение бесплодия.36 Более половины (59%) опрошенных пациенток/супружеских пар показали, что они обеспокоены самим процессом инъекций, несмотря на то, что прошли курс обучения и получили подробные объяснения, касающиеся этой манипуляции. Основное беспокойство у пациентов вызывает правильность назначения инъекции и дозы, боль, связанная с инъекцией, и страх, вызванный ощущением жара по ходу кровеносных сосудов или инъекции в неправильно выбранное место.36 Это говорит о том, что многочисленные инъекции являются источником дополнительного психологического беспокойства для пациента, а любая схема лечения, которая может сократить количество инъекций, может ослабить у пациента стресс. Имеется большая потребность в щадящих схемах лечения, которые позволят пациентам вести практически нормальный образ жизни при прохождении курса лечения в рамках программы ЭКО. Понимание важности снижения у пациентов стресса, вызванного лечением, и дополнительные ответы в исследовании пациентов, показали: 40% опрошенных считают, что улучшение психологического состояния и положительные эмоции, связанные с инъекциями, повышали бы у них вероятность иметь ребенка.36 Хотя такое сентиментальное заявление и требует подтверждения исследованиями, оно подчеркивает важность психологического здоровья пациентов для оценки ими своего физического состояния. Уменьшение неудобств, вызываемых лечением в фазу стимуляции, может способствовать ослаблению у пациентов чувства беспокойства и улучшению у них результатов, которые становятся ощутимыми.
КОС с использованием антагониста ГнРГ для подавления преждевременных пиков ЛГ, дает возможность уменьшить расходы по сравнению с применением агониста ГнРГ в длинном протоколе по целому ряду причин. При одинаковой эффективности в отношении числа живорождений, снижение затрат можно ожидать из-за уменьшения потребления гонадотропина и меньшей частоты СГЯ. Кроме того, разница в продолжительности лечения также может вносить вклад в различия непрямых расходов, например, из-за отсутствия обоих супругов на работе и потери производительности труда21. Хотя это исследований этого в реальных условиях никогда не проводилось, предполагается, что с укорочением продолжительности цикла, сниженной лечебной нагрузкой и вызванной этим меньшей частотой прекращения лечения при использовании антагониста, при рассмотрении исхода лечения за заданный промежуток времени, совокупная частота родов живым плодом окажется выше при приеме антагониста. Это может быть потенциально истолковано как более выгодное соотношение затраты и эффекта (например, большее число родов живым плодом на сумму денег, потраченную на период лечения). Такое улучшение соотношения затрат и эффективности было продемонстрировано для методики, использующей протокол с антагонистом ГнРГ с отсроченным началом введения ФСГ и одним переносом эмбриона по сравнению со стандартным длинным протоколом с агонистом ГнРГ и двойным переносом эмбриона37, когда предпочитаемым исходом лечения является рождение одногоживого ребенка в результате одноплодной беременности.
Резюме и выводы: Оргалутран в сравнении с агонистами ГнРГ при КОС
- Агонисты ГнРГ подавляют активность гипофиза путем десенситизации. Более того, применение агонистов ГнРГ приводит к эффекту начальной «вспышки» активности гипофиза, которая прекращается только со временем при достижении супрессии. Таким образом, супрессия функции гипофиза начинается перед началом КОС в длинном протоколе применения агонистов ГнРГ12. Напротив, антагонисты ГнРГ вызывают немедленную супрессию секреции ЛГ. Это означает, что они могут быть назначены одновременно со стимуляцией гонадотропинов лишь на короткий промежуток времени во время которого преждевременный пик концентрации ЛГ становится неизбежен. Продолжительность цикла лечения при использовании антагониста ГнРГ может, таким образом, значительно сократиться.
- В двух независимых мета-анализах21, 22 было описано применение аналогов ГнРГ. Использование антагонистов ГнРГ сокращало лечение на 19-21 день по сравнению с длинным протоколом с агонистами ГнРГ.
- Исследования фазы III показали, что прием Оргалутрана связан с краевым уменьшением числа ооцитов (в среднем на 1-2); однако, Оргалутран эквивалентен длинному протоколу стимуляции агонистом ГнРГ в отношении количества получаемых эмбрионов хорошего качества.
- Несколько независимых мета-анализов, обобщающих сравнительные клинические исследования протоколов с антагонистом ГнРГ и протоколы стимуляции с агонистом ГнРГ, показали либо равную вероятность наступления и прогрессирования беременности и рождения живого ребенка, либо настолько малые различия в эффективности, что они не играют роли в реальной ситуации.
- Исследования акушерских и перинатальных исходов показали, что соотношение женщин, родивших живого ребенка после наступления беременности с помощью ВРТ, такое же, как и женщин, получавших Оргалутран или агонист ГнРГ17. Более того, было обнаружено, что неонатальные характеристики (вес при рождении, гестационный возраст на момент родов и процент аномалий развития) одинаковы при стимуляции антагонистом и агонистом ГнРГ.
- Применение таких антагонистов ГнРГ как Оргалутран, связано с более низкой частотой СГЯ, чем применение агонистов ГнРГ. Это обеспечивает больший диапазон безопасности и снижает число прерванных из-за СГЯ циклов ЭКО и количество женщин, госпитализированных после овариальной стимуляции и введения ХГЧ16.
- В целом, Оргалутран хорошо переносился в ранних исследованиях фазы III, проведенных среди 1217 пациенток, получавших Оргалутран в трех крупных контролируемых клинических исследованиях. Показатель ТНЯ или НЯ был низким и составил 3,0% и 23,0%, соответственно.
- При использовании протокола с антагонистами ГнРГ связь между исходным показателем тревожности и прерыванием лечения был значительно уменьшена (на >50%)34. Снижение нагрузки лечения на пациентов может уменьшить процент прервавших его между циклами и, следовательно, улучшить совокупный показатель рождения живых детей35.
- Различия в финансовых расходах между двумя производными ГнРГ не были еще оценены в фармакоэкономическом исследовании. Однако, антагонисты ГнРГ дают возможность улучшить соотношение затраты-эффективность из-за более короткого и менее рискованного лечения, позволяя провести больше циклов (и, таким образом, увеличить вероятность наступления беременности) за заданный промежуток времени, т.к. снизится частота прерывания цикла из-за СГЯ и госпитализации.
1. Devroey P, Aboulghar M, Garcia-Velasco J, et al. Improving the patient’s experience of IVF/ICSI: a proposal for an ovarian stimulation protocol with GnRH antagonist co-treatment. Hum Reprod. 2009;24(4):764-774.
2. Edwards RG, Lobo R, Bouchard P. Time to revolutionize ovarian stimulation. Hum Reprod. 1996;11(5):917-919.
3. Janssens RM, Lambalk CB, Vermeiden JP, et al. Dose-finding study of triptorelin acetate for prevention of a premature LH surge in IVF: a prospective, randomized, double-blind, placebocontrolled study. Hum Reprod. 2000;15(11):2333- 2340.
4. Porter RN, Smith W, Craft IL, Abdulwahid NA, Jacobs HS. Induction of ovulation for in-vitro fertilisation using buserelin and gonadotropins. Lancet. 1984;2(8414):1284-1285.
5. Hughes EG, Fedorkow DM, Daya S, Sagle MA, Van de Koppel P, Collins JA. The routine use of gonadotropin-releasing hormone agonists prior
to in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer: a meta-analysis of randomized controlled trials. FertilSteril. 1992;58(5):888-896.
6. Hayden C. GnRH analogues: applications in assisted reproductive techniques. Eur J Endocrinol. 2008;159(suppl 1):S17-S25.
7. Borm G, Mannaerts B. Treatment with the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effective, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial. The European Orgalutran Study Group. Hum Reprod. 2000;15(7):1490-1498.
8. Hodgen GD. Uses of GnRH analogues in IVF/ GIFT. Contemporary Obstetrics and Gynecology. 1990;25:10.
9. Oberye JJ, Mannaerts BM, Kleijn HJ, Timmer CJ. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of ganirelix (Antagon/Orgalutran). Part I. Absolute bioavailability of 0.25 mg of ganirelix after a single subcutaneous injection in healthy female volunteers. Fertil Steril. 1999;72(6):1001-1005.
10. Oberye JJ, Mannaerts BM, Huisman JA, Timmer CJ. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of ganirelix (Antagon/Orgalutran). Part II. Dose-proportionality and gonadotropin suppression after multiple doses of ganirelix in healthy female volunteers. Fertil Steril. 1999;72(6):1006-1012.
11. Ganirelix Dose-Finding Study Group. A doubleblind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone (Puregon®). Hum Reprod. 1998;13(11):3023-3031.
12. Fluker M, Grifo J, Leader A, et al; North American Ganirelix Study Group. Efficacy and safety of ganirelix acetate versus leuprolide acetate in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril. 2001;75(1):38-45.
13. European and Middle East Orgalutran Study Group. Comparable clinical outcome using the GnRH antagonist ganirelix or a long protocol of the GnRH agonist triptorelin for the prevention of premature LH surges in women undergoing ovarian stimulation. Hum Reprod. 2001;16(4):644-651.
14. Devroey P, Boostanfar R, Koper NP, et al; ENGAGE Investigators. Equally high ongoing pregnancy rates comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocol: results from a large double-blind, double-dummy ART trial. [published online ahead of print August 14, 2009] Hum Reprod. 2009.
15. Out HJ, Mannaerts BM. The gonadotrophinreleasing hormone antagonist ganirelix—history and introductory data. Hum Fertil (Camb). 2002;5(1):G5-G10.
16. Ragni G, Vegetti W, Riccaboni A, Engl B, Brigante C, Crosignani PG. Comparison of GnRH agonists and antagonists in assisted reproduction cycles of patients at high risk of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod. 2005;20(9):2421-2425.
17. Boerrigter PJ, de Bie JJ, Mannaerts BM, van Leeuwen BP, Passier-Timmermans DP. Obstetrical and neonatal outcome after controlled ovarian stimulation for IVF using the GnRH antagonist ganirelix. Hum Reprod. 2002;17(8):2027-2034.
18. Jun SH, Choi B, Shahine L, et al. Defining human embryo phenotypes by cohort-specific prognostic factors. PLoS ONE. 2008;3(7):e2562. Supplemental information available at http:www. plosone.org/ article/info%3adoi%2f 10.1371% 2fjournal. pone.0002562.
19. Griesinger G, Felberbaum R, Diedrich K. GnRH antagonists in ovarian stimulation: a treatment regimen of clinicians’ second choice? Data from the German national IVF registry. Hum Reprod. 2005;20(9):2373-2375.
20. Al-lnany H, Aboulghar M. GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum Reprod. 2002;17(4):874-885.
21. Al-lnany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception: a Cochrane review. Reprod Biomed Online. 2006;14(5):640-649.
22. Kolibianakis EM, Collins J, Tarlatzis BC, Devroey P, Diedrich K, Griesinger G. Among patients treated for IVF with gonadotrophins and GnRH analogues, is the probability of live birth dependent on the type of analogue used? A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2006;12(6):651-671.
23. Ludwig M, Katalinic A, Diedrich K. Use of GnRH antagonists in ovarian stimulation for assisted reproductive technologies compared to the long protocol. Meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2001;265(4):175-182.
24. Daya S. Do GnRHA effect on the luteal phase of assisted reproduction cycles interfere with pregnancy outcome? Presented at: the 7th International Symposium on GnRH Analogues in Cancer and Human Reproduction; February 2003; Amsterdam, the Netherlands.
25. Keay SD, Liversedge NH, Mathur RS, Jenkins JM. Assisted conception following poor ovarian response to gonadotrophin stimulation. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104(5):521-527.
26. Sunkara SK, Tuthill J, Khairy M, et al. Pituitary suppression regimens in poor responders undergoing IVF treatment: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2007;15(5):539-546.
27. Griesinger G, Diedrich K, Tarlatzis BC, Kolibianakis EM. GnRH-antagonists in ovarian stimulation for IVF in patients with poor response to gonadotrophins, polycystic ovary syndrome, and risk of ovarian hyperstimulation: a metaanalysis. Reprod Biomed Online. 2006;13(5):628- 638.
28. Simon C, Oberye J, Bellver J, et al. Similar endometrial development in oocyte donors treated with either high- or standard-dose GnRH antagonist compared to treatment with a GnRH agonist or in natural cycles. Hum Reprod. 2005;20(12):3318-3327.
29. Kolibianakis EM, Kalogeropoulou L, Griesinger G, et al. Among patients treated with FSH and GnRH analogues for in vitro fertilization, is the addition of recombinant LH associated with the probability of live birth? A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2007;13(5):445-452.
30. Cousineau TM, Domar AD. Psychological impact of infertility. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2007;21(2):293-308.
31. Noorhasan DJ, McCulloh DH, Cho M, McGovern PG. Follicle-stimulating hormone levels and medication compliance during in vitro fertilization. Fertil Steril. 2008;90(5):2013.e1-2013.e3.
32. Højgaard A, Ingerslev HJ, Dinesen J. Friendly IVF: patient opinions. Hum Reprod. 2001;16(7):1391-1396.
33. Qublan HS, Amarin Z, Tahat YA, Smadi AZ, Kilani M. Ovarian cyst formation following GnRH
agonist administration in IVF cycles: incidence and impact. Hum Reprod. 2006;21(3):640-644.
34. Verberg MF, Eijkemans MJ, Heijnen EM, et al. Why do couples drop-out from IVF treatment? A prospective cohort study. Hum Reprod. 2008;23(9):2050-2055.
35. Malizia BA, Hacker MR, Penzias AS. Cumulative live-birth rates after in vitro fertilization. N Engl J Med. 2009;360(3):236-243.
36. Huisman D, Raymakers X, Hoomans E. Understanding the burden of ovarian stimulation: fertility expert and patient perceptions. [published online ahead of print August 19, 2009] Reprod Biomed Online. 2009;19(suppl 2).
37. Heijnen EM, Eijkemans MJ, De Klerk C, et al. Amild treatment strategy for in-vitro fertilisation:a randomized non-inferiority trial. Lancet.2007;369(9563):743-749.
Георг Гризингер, доктор медицины, магистр естественных наук, доктор философии, 2009г
|
|
Комментарии
Новый комментарий
Отвечать на вопросы и писать комментарии на сайте Reproductologist.com могут только зарегистрированные пользователи. Пожалуйста, зарегистрируйтесь или войдите, используя существующие учётные данные.
Вход / Регистрация
Вход / Регистрация
Комментариев к материалу пока нет
Похожие статьи
| 25 мая 2014 10:17 |
 Хорионический гонадотропин человека (Прегнил, Хорагон, Овитрель, ХГЧ), как лекарство от бесплодия.
|
| 29 июня 2014 14:08 |
Элонва (корифоллитропин альфа)
|
| 25 апреля 2014 20:08 |
Антагонисты ГнРГ(гонадотропин-рилизинг гормона): Оргалутран (Ganirelix/Orgalutran); Цетротид (Cetrorelix/Cetrotide)
|
| 02 июля 2014 09:19 |
Крайнон (гель прогестерона)
|
| 12 мая 2014 22:09 |
Кломифен. Кломифена цитрат. Клостилбегит.
|