Поддержка посттрансферного периода.

Поддержка посттрансферного периода.

Известно, что для успешной беременности необходимы прогестерон и эстрадиол. Опыт ведения программ с донацией ооцитов и эмбрионов в заместительных циклах, в условиях наведенного или естественного климакса продемонстрировал полную адекватность восполнения только этих двух гормонов для нормальной подготовки эндометрия имплантации и течения беременности (De Ziegler D, Cornel C, Bergeron C и соавт., 1991г.; Navot D, Laufer N, Kopolovic J и соавт., 1986г).


Лютеиновая фаза естественного менструального цикла


Для осуществления развития половых клеток и продолжения рода инициируется каскад гипоталамо-гипофизарно-гонадных взаимодействий- крайне сложных эндокринных процессов женского организма. Реализация этих гормональных ассоциаций происходит на уровне яичников и называется овуляторным циклом, в процессе которого происходит вторичная эстроген-прогестероновая опосредованная циклическая ежемесячная перестройка всех остальных органов репродуктивной системы (менструальный цикл). Апогеем месячного цикла является факт созревания единственного фолликула и появление единственной, готовой к объединению, яйцеклетки- момент овуляции. Во второй фазе естественного менструального цикла без зачатия подъем уровней эстрадиола и прогестерона происходит в течение 4-ех дней после овуляции и удерживается на этом уровне в течение недели, и, примерно через 10 дней после овуляции, снижается до базальных значений, характерных для начала первой фазы менструального цикла, чем и обеспечивает переключение на новый менструальный цикл, начало которого характеризуется менструацией (Roseff SJ, Bangah ML, Kettel LM и соавт., 1989г.). Экскреция прогестерона в течение наивысшей стабильной активности желтого тела происходит в пульсирующем режиме с интервалом в 60-240минут, с диапазоном колебаний от 4 до 20 нг/мл пиковых концентрационных значений. В целом, лютеиновая экскреция прогестерона превышает продукцию эстадиола примерно в 40 раз (25 мг в день против 0,6 мг).
Нам доподлинно не известны биологические часовые механизмы поддержания активности желтого тела в естественных циклах, прикрытых контрацепцией. Но этот процесс, строго регламентирован и имеет минимальную индивидуальную временную вариабельность. Как правило, полноценное функционирование лютеинового тела происходит в течение 10 дней после овуляции, с обеспечением 14 дневного интервала между овуляцией и первым днем очередной менструации.


При возникновении беременности период активности желтого тела продолжается благодаря продукции хорионического гонадотропина (ХГЧ) клетками хориона плодного яйца. Интересно, что ХГЧ способен возобновить секреторную активность даже угасающего желтого тала. Однако адекватная продукция половых стероидов возможна довольно ограниченный период, по некоторым представлениям лишь до 7-8 акушерских недель гестации, с постепенной передачей гормональной эстафеты развивающейся плаценте. В эти временные интервалы заложена определенная логика. Вероятно, полноценно развивающийся эмбрион должен обеспечить поддержание активности желтого тела в первые дни после имплантации должной выработкой ХГЧ, а в дальнейшем, после самоотвода желтого тела, подхватить эстафету секрецией достаточного количества прогестерона и эстрадиола. В естественных условиях за этими двумя гормонами (эстрадиолом и прогестероном) закреплена важная роль маркера метаболической состоятельности развивающейся беременности. В одном исследовании производство плацентарного прогестерона было обнаружено уже на 50 день гестационного периода (36 день после переноса эмбрионов), Scott R, Navot D, Liu H-C, Rosenwaks Z., 1991г. Эти данные хорошо согласуются с наблюдениями пациентов в гормон-заместительных циклах с эмбриотрансфером и после хирургического удаления желтого тела в ранние сроки беременности, где к выкидышу приводило почти каждое оперативное вмешательство до 7 недель беременности, и почти никогда- после (Csapo AI, Pulkkinen MO, Rutter B и соавт., 1972г.). 
Понимание всех этих принципов, как оказалось, очень важно в построении правильной логики циклов стимуляции суперовуляции в рамках программ вспомогательной репродукции, где нарушаются естественные механизмы саморегуляции.  


Проблемы лютеиновой фазы лечебного цикла

• Супрафизиологические уровни эстрадиола и прогестерона, вследствие наличия несколько желтых тел, способны обеспечить неадекватные пролиферативные и секреторные изменения эндометрия, что подтверждается гистологическими исследованиями (De Ziegler D, Fanchin R, Massonneau M, и соавт. 1994г; Kolb BA, Paulson J. и соавт. 1997г; Toner JP, Hassiakos DK, Muasher SJ и соавт. 1991г; Toner JP, Singer GA, Jones HW Jr.1993г). Так же высокие уровни половых стероидов сопровождаются увеличением сократительной активности миометрия (Abramowicz JS, Archer DF и соавт. 1990г.), что снижает частоту наступления беременности в цикле ВРТ (Fanchin R, Righini C, Olivennes F и соавт. 1998г.). Здесь необходимо отметить, что наиболее сильным успокаивающим сократительную активность миометрия эффектом обладают вагинальные формы прогестерона (Fanchin R, Righini C, De Ziegler D и соавт., 2001г);
• Более резкое снижение сывороточных уровней эстрадиола и прогестерона;
• Продолжительность стероидогенеза желтыми телами индуцированных яичников, как правило, меньше обычного на 2-3 дня, что очевидно может нарушить нормальную имплантацию. Эта особенность лютеиновой фазы лечебных циклов была отмечена уже с первых дней ЭКО (Jones HW Jr, Jones GS, Hodgen GD, Rosenwaks Z,eds. IVF-Norfolk. Baltimore: Williams & Wilkins,1986г). Проблема еще более очертилась с появлением гонадотропин –рилизинг гормона (ГнРГ) и использованием его агонистов в практике циклов ЭКО с конца 1980 года. Сейчас накоплено большое количество документальных доказательств недостаточности лютеиновой фазы лечебного цикла с применением агонистов ГнРГ с целью десенсетизации гипофиза особенно в рамках длинных и супердлинных протоколов, а также глубочайшей неполноценности лютеиновой фазы в циклах, где агонист ГнРГ применялся в качестве триггера финального созревания фолликулов, по крайней мере, без дополнительного введения ХГЧ. Многочисленные исследования доказывают необходимость той или иной гормональной поддержки в таких лечебных циклах или отказ от переноса эмбрионов в свежем цикле (Friedler S, Raziel A, Schachter M и соавт., 1999г.; Hutchinson-Williams K, DeCherney AH, Lavy G и соавт., 1990г.; Licciardi RL, Kwiatkowski A, Noyes NL и соавт., 1999г.; Soliman S, Daya S, Collins J, Hughes EG. И соавт., 1994г.; Daya S, Gunby J., 2004г.; Pritts EA, Atwood AK., 2002г.; Fatemi HM, Popovic-Todorovic B, Papanikolaou E, Donoso P, Devroey P., 2007г.)
• Проблема преждевременной секреторной трансформации эндометрия вследствие повышения сывороточного уровня прогестерона до дня введения триггера овуляции, как результат развития избыточного количества доминантных фолликулов. Дискуссии на эту тему продолжаются уже довольно давно. Так, в нескольких исследованиях показано отсутствие взаимосвязи между уровнем прогестерона и частотой прогрессирующей беременности (Edelstein и соавт., 1990г.; Silverberg и соавт., 1991г.; Check и соавт., 1994г.; Givens и соавт., 1994г.; Bustillo и соавт., 1995г.; Levy и соавт., 1995г.; Ubaldi и соавт., 1995г.; AbuzeidandSasy,1996г.; Hofmann и соавт., 1996г.; Miller и соавт., 1996г.; Moffitt и соавт., 1997г.; Doldi и соавт., 1999г.; Urman и соавт., 1999г.; Martinezetal., 2004г.; Venetis и соавт., 2007г.), тогда как другие свидетельствуют, что частота наступления беременности связана обратной зависимостью с уровнем сывороточного прогестерона в день введения ХГЧ (Check и соавт., 1993г.; Fanchinetal., 1993г.; Harada и соавт., 1995г.; Shulman и соавт., 1996г.; Fanchin и соавт., 1997г.; Bosch и соавт., 2003г., Bosch и соавт., 2010г.).
• В противоположность предыдущей, есть еще одна активно обсуждаемая в литературе проблема. Известно, что циклы ВРТ с полным восполнением эстрадиола и прогестерона на фоне подавленной активности яичников характеризуются достаточными клиническими данными по частоте наступления беременности. Однако наблюдения таких циклов показывают, что строма эндометрия развивается более активно, чем железы, анализ гистологических данных отмечает, что это приводит к десинхронизации пролиферативно-секреторных процессов. Предполагается, что это может сказываться на рецептивности эндометрия. Учитывая, что нормальный менструальный цикл характеризуется повышением уровня прогестерона в крови еще до овуляции, предлагается изменение классических схем подготовки эндометрия, с добавлением небольших количеств прогестерона до запланированной даты прогестеронового старта (De Ziegler D, Fanchin R, Massonneau M и соавт., 1994г). В одном показательном исследовании (Prapas Y, Prapas N, Jones EE, и соавт., 1998г) авторы достигли наивысшей частоты наступления беременности при назначении прогестерона рецепиентке в день триггирования донора ооцитов, при этом рецепиентки имели стандартные дозы эстрадиола и прогестерона. Практически получалось, что эмбрионы вторых суток развития были перенесены на 4-й день прогестероновой терапии

Получается, что практически каждый лечебный цикл нуждается в гормональной поддержке после забора яйцеклеток, однако спорным пока остается вопрос длительности необходимой коррекции. С логической точки зрения, имплантировавшееся плодное яйцо посредством стимулирующего действия ХГЧ способно обеспечить должный стероидогенез яичников, с восполнением физиологических норм эстрадиола и прогестерона. Соответственно, если до подтверждения факта зачатия необходимость поддержки не вызывает сомнения и в литературе скорее обсуждается ее состав, чем целесообразность, то после регистрации положительного ХГЧ необходимость в ней может ставиться под сомнение. Дискуссии в этом контексте (Nyboe-Anderson A, Popovic-Todorivic B, Schmidt KT и соавт. 2002г; Proctor Al, Hurst BS, Marshburn PB и соавт., 2006г), фактически доказывают отсутствие решающего значения поддержки ранних сроков беременности после ВРТ при пересчете на частоту родов. Однако большинство врачей инерционно продолжают заместительную гормональную поддержку и в ранние сроки беременности.
Что касается старта поддерживающей терапии, то сравнительные исследования (Williams SC, Oehninger S, Gibbons WE и соавт., 2001г.) однозначно отметили большую эффективность более раннего назначения терапии.


Состав лютеиновой поддержки


Прогестерон
Важнейший компонент поддержки. Значимость прогестерона настолько велика, что его использование в терапии посстрансферного периода фактически является непременным условием, зачастую представляя из себя монотерапию II периода.




Эстрадиол
Безусловный компонент  добавок поддержки полностью гормон-заместительных циклов лечения (thawing, донация ооцитов и эмбрионов), а также циклов с триггированием фолликулов агонистом ГнРГ, всегда в составе комплексной терапии.
Интересным является обсуждение необходимости подключения эстрадиола в состав поддерживающей терапии обычных циклов ЭКО. Аргументом в его пользу выдвигается тот же факт преждевременного и стремительного снижения достаточных уровней эстрадиола во второй фазе индуцированного цикла особенно в протоколах ЭКО с глубокой десенсетизацией гипофиза. Так, Farhi J, Weissman A, Steinfeld Z с соавт., 2000г отметили большую частоту наступления беременности (40% против 26%) у пациенток, получавших 2мг эстрадиола после пункции фолликулов с высокими сывороточными уровнями эстрадиола в день триггера овуляции в длинном протоколе «С» над пациентками, получавшими для поддержки только препараты прогестерона, также было отмечено возрастание показателя имплантации (15% против 10% ), и снижение риска потери беременности на ранних сроках ( 11% против 17% ). Похожие выводы по частоте наступления беременности (38,5% против 13,5%) были получены в другом исследовании (Gorkemli H, Ak D, Akyurek C и соавт., 2004).


Хорионический гормон человека (ХГЧ)
Рекомендация к использованию опирается на то, что в естественных менструальных циклах и циклах ЗГТ важен именно эстрадиол-прогестероновый тандем. В поддержку этих слов можно привести выводы мета-анализа, заключившего, что инъекции ХГЧ (стимулирующего выделение прогестерона и эстрадиола) превосходили по эффективности использования только лишь препаратов прогестерона, повышающего в свою очередь эффективность лечения по сравнению с циклами без какой либо поддержки посттрансферного периода (Gelbaya TA, Kyrgiou M, Tsoumpou I, Nardo LG. И соавт., 2008). Так же исследование, Fujimoto A, Osuga Y, Fujiwara Tи соавт., 2002г., предложением которого явилась рекомендация использования препаратов ХГЧ у пациенток с низкими значениями эстрадиола в периферической крови после пункции фолликулов. Известным ограничением применения ХГЧ является возрастающий риск синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Однако простым и логичным выходом из положения может быть дополнительное назначение препаратов эстрадиола к базовой прогестероновой схеме, без подключения ХГЧ. Применение препаратов ХГЧ нецелесообразно после регистрации положительного теста на беременность (14 дней после эмбриотрансфера), так как вклад препаратов в общий уровень хорионического гормона в крови будет ничтожным.   


Способ введения лекарственных препаратов

Из всех теоретических способов доставки действующего вещества в организм (трансдермальный,
пероральный, внутримышечный, трансвагинальный, сублингвальный, назальный, ректальный). Только четыре на сегодняшний день используются для введения поддерживающих пострансферный период препаратов: оральный, внутримышечный, трансвагинальный и трансдермальный. При этом для прогестерона актуальны трансвагинальный, парентеральный (внутримышечный), и пероральный пути, для эстрадиола: пероральный и трансдермальный, для ХГЧ- внутримышечный. Пероральный путь введения прогестерона уступает по своей эффективности внутримышечному и вагинальному (Levine H, Watson N. И соавт., 2000г.), за счет высокого метаболизма в печени. Приводятся данные, что реальная эффективность энтеральных форм прогестерон содержащих препаратов снижается в разы после прохождения печеночного барьера, с сохранением лишь 10% от поступившей дозы в сыворотке крови (Nahoul K, Dehennin L, Jondet M, Roger M. 1993г.). Сравнительные исследования отметили более низкий процент наступления беременности у пациенток, получавших только пероральный прогестерон. Логично предположить, что схожая картина наблюдается и в метаболизме эстрадиола,  определяя трансдермальный путь введения и для него, как золотой стандарт доставки.  
Подход с внутримышечными инъекциями прогестерона также имеет серьезные недостатки, от психологического дискомфорта, связанного с неудобством и продолжением утомительных инъекций, до физических осложнений, типичных для масляной формы инъекционного лекарственного препарата (боль, аллергические реакции, стерильный абсцесс). Исследования, сравнивающие разные маршруты введения по гистологическим и клиническим (частота наступления беременности и рождений) данным отдали предпочтение вагинальной форме, отметив, что вагинальная и парентеральная терапия характеризуется одинаковой эффективностью, при совершенно несопоставимых побочных действиях (Bourgain C, Devroey P, Van Waesberghe L и соавт., 1990г.; Devroey P, Palermo G, Bourgain C и соавт., 1989г.; Smitz J, Devroey P, Faguer B и соавт., 1992г.). И, что удивительно, с низкой сывороточной концентрацией прогестерона (Miles R, Paulson R, Lobo R и соавт., 1994г.), что послужило поводом для создания концепции целевой доставки лекарств в матку (Bulletti C, De Ziegler D, Flamigni C и соавт., 1997г.; Cicinelli E, De Ziegler D, Bulletti C и соавт., 2000г.; De Ziegler D, Fanchin R, Bergeron C и соавт., 1997г.) 
Опираясь на публикации одинаковую эффективность имеют следующие режимы дозирования прогестерона:

1. Прогестерон 50-100 мг в виде масляного раствора, внутримышечно, один раз в сутки.
2. Crinone 8% вагинально два раза в сутки.
3. Утрожестан 200 мг вагинально, 3 раза в сутки.

Сравнительное исследование Crinone 8% (Крайнон) и Utrogestan 200mg (Утрожестан) показали соизмеримую эффективность обоих препаратов (Ludwig M, Schwartz P, Babahan B и соавт., 2002г.; Kleinstein J 2005г.; Geber S, Moreira AC, de Paulo SO и соавт., 2007г.).

Итак, наиболее оптимальными путями введения

• ХГЧ- внутримышечный (в данном случае, он же единственный)
• Прогестерона- вагинальный, в меньшей степени- внутримышечный в виде масляных инъекций
• Эстрадиола- трансдермальный, в меньшей степени- пероральный

Выводы:

• Лютеиновая фаза стимулированного цикла, неполноценна уже по определению, так как характеризуется  супрафизиологическими уровнями эстрадиола и прогестерона непосредственно поле пункции фолликулов, более резким снижением сывороточных уровней эстрадиола и прогестерона, укороченным интервалом стероидогенеза желтыми телами индуцированных яичников, возможной, проблемой ранней секреторной трансформации эндометрия, а также диссоциацией на уровне стромально-железистой архитектоники эндометрия в циклах тотальной ЗГТ.
• Целесообразность приема прогестерона в циклах ЭКО, до положительного результата ХГЧ не вызывает сомнения
• Применение прогестерона и эстрадиола в стимулированных циклах после регистрации положительного теста на беременность, вероятно нецелесообразно, так как не увеличивает частоту родов живым плодом.  
• В циклах ЗГТ, с подавлением овуляторной функции яичников может быть полезно более раннее (на 24-48 часов) назначение прогестерона, чем простой отсчет от предполагаемой пункции фолликулов или овуляции. 
• Эстрадиол категорически необходим в ановуляторных циклах тотальной ЗГТ и в протоколах с заменой триггера овуляции на агонист ГнРГ, а также, вероятно, необходим в циклах с глубокой десенсетизацией гипофиза, что объективно не доказано, но, по крайней мере, логично.
• Применение ХГЧ для поддержки посттрансферного периода в циклах с желтым телом обеспечивает физиологические уровни эстрадиола и прогестерона и, возможно, имеет большую продуктивность, чем простая заместительная гормональная эстрадиол-прогестероновая терапия, но применение этого подхода возможно только в циклах с низкими риском СГЯ
• Применение ХГЧ после регистрации положительного теста на беременность для поддержки ранних сроков беременности, совершенно точно, нецелесообразно.
• Эффективность вагинальной и парентеральной форм прогестерона имеют сравнимую эффективность и превышают эффективность при пероральном приеме препарата. 
• Наилучшим способом приема ХГЧ является внутримышечный (он же единственный), прогестерона- вагинальный, в меньшей степени- внутримышечный в виде масляных инъекций, эстрадиола- трансдермальный, в меньшей степени- пероральный
• Различные вагинальные формы прогестерона имеют, вероятно, соизмеримую эффективность.
  

Новый комментарий